Characterization of neuroligin 4, a protein involved in autism spectrum disorders

Abstract

Neuroligin (NL) sind ubiquitäre postsynaptische Proteine, die essentiell für die Reifung und Funktion von Synapsen sind. Von den vier NL-Isoformen, die im zentralen Nervensystem (ZNS) exprimiert werden, ist NL4 von besonderem Interesse, da humane Autismusspektrumstörungen mit NL4 Funktionsverlustmutationen assoziiert werden (Jamain et al., 2003). Zusätzlich zeigen NL4 Knockout-Mäuse spezifische Verhaltensphänotypen, die beim Autismus beobachtete Phänotypen imitieren (Jamain et al., 2008). In der vorliegenden Arbeit wurde das Verteilungsmuster des NL4 Proteins im ZNS der Maus, unter Verwendung eines NL4-spezifischen Antikörpers, charakterisiert. Die höchste Expression von NL4 Protein wurde im Hirnstamm, Rückenmark und Globus Pallidus identifiziert. Auf synaptischer Ebene ist NL4 am Haefigsten an inhibitorischen Postsynapsen im Globus Pallidus, Hirnstamm und Rückenmark lokalisiert, sowie an glyzinergen Synapsen im Hirnstamm und Rückenmark (Hoon et al., 2011). Bemerkenswerterweise ist NL4 im Vorderhirn nicht ausschließlich an inhibitorischen Synapsen lokalisiert. Im Hippokampus existiert NL4 sowohl an inhibitorischen wie auch an exzitatorischen Synapsen, während NL4 im Barrel-Kortex vorwiegend mit exzitatorischen Synapsen assoziiert zu sein scheint. Um die Funktion von NL4 an Synapsen zu erforschen, wurde die Auswirkung der Deletion von NL4 auf die Anzahl der Synapsen untersucht. Im Barrel-Kortex und im Hippokampus wurde kein Einfluss von NL4 auf die Dichte von exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen gefunden. Ebenso wurden keine Veränderungen in der Anzahl der glyzinergen Synapsen im Rückenmark beobachtet. Die nicht vorhandene Wirkung der NL4 Deletion auf die Anzahl der Synapsen im ZNS koennte auf kompensatorische Mechanismen einer der anderen NL-Isoformen zurueckzufuehren sein. Entsprechend dieser Hypothese wurde eine Heraufregulierung der NL2 und NL3-Proteinmenge im Barrel-Kortex von NL4 Knockout-Mäusen beobachtet. Der Verlust von NL4 fuehrte zu erheblich reduzierten Gamma-Oszillationen in der CA3-Region des Hippokampus. Dieser Phänotyp deutet auf einen Defekt zwischen Pyramidenzellen und inhibitorischen Interneuronen im synaptischen Netzwerk des Hippokampus hin. Zusammengefasst ermöglichen diese Daten neue Einsichten in die physiologischen Konsequenzen des Verlusts von NL4 in Autismusspektrumstörungen, die zu einem Ungleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer synaptischer Transmission in verschieden Gehirnregionen, unter anderem im Hippokampus, führen können.