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Characterization of neuroligin 4, a protein involved in autism spectrum disorders

Charakterisierung von Neuroligin 4, einem an Autismus-Spektrum-Störungen beteiligten Protein.

by Matthieu Hammer
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-06-13
Date of issue:2012-11-06
Advisor:Prof. Dr. Nils Brose
Referee:Prof. Dr. Nils Brose
Referee:Dr. Dr. Oliver Schlüter
Referee:Prof. Dr. Swen Hülsmann
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3268

 

 

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Abstract

English

Neuroligins (NLs) are ubiquitous postsynaptic adhesion proteins that are essential for synaptic maturation and function. Of the four NL isoforms expressed in the central nervous system (CNS), NL4 is of particular interest since loss-of-function mutations of NL4 have been associated with autism-related disorders in humans (Jamain et al., 2003). Furthermore, NL4 knockout mice were found to show specific behavioral phenotypes that mimic those observed in autism (Jamain et al., 2008). In the present study, the distribution of NL4 protein was characterized in the mouse central nervous system (CNS) using a NL4 specific antibody. The highest NL4 protein expression levels were observed in brainstem, spinal cord and globus pallidus. At the synaptic level, NL4 is localized to a majority of inhibitory postsynapses in the globus pallidus, brainstem and spinal cord, and to glycinergic synapses in the brainstem and spinal cord (Hoon et al., 2011). Interestingly, NL4 is not exclusively restricted to inhibitory postsynapses in the forebrain. In the hippocampus, NL4 equips both inhibitory and excitatory synapse types, whereas in the barrel cortex NL4 seems to be preferentially associated with excitatory synapses. In order to study the role of NL4 at synapses, the consequences of NL4 deletion on synapse number was examined. In the barrel cortex and hippocampus, the loss of NL4 did not influence the density of excitatory or inhibitory synapses. Similarly, no differences were observed in the number of glycinergic synapses in the spinal cord. The absence of an effect of NL4-loss on the number of synapses in the CNS could potentially be explained by a compensatory effect of one of the other NL isoforms. In line with this hypothesis, an upregulation of NL2 and NL3 levels was observed in the somatosensory cortex of the NL4- KO mice. Interestingly, in the absence of NL4, the power of kainate-induced gamma oscillations in area CA3 of the hippocampus was found to be substantially reduced. This phenotype indicates a defect in the synaptic network between pyramidal cells and inhibitory interneurons in the hippocampus. Together, these data provide new insights into the physiological consequences of NL4 loss in autism spectrum disorders, which may lead to an imbalance of excitatory and inhibitory synaptic transmission in various brains regions, including the hippocampus.
Keywords: synapse neuroligin autism

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Neuroligin (NL) sind ubiquitäre postsynaptische Proteine, die essentiell für die Reifung und Funktion von Synapsen sind. Von den vier NL-Isoformen, die im zentralen Nervensystem (ZNS) exprimiert werden, ist NL4 von besonderem Interesse, da humane Autismusspektrumstörungen mit NL4 Funktionsverlustmutationen assoziiert werden (Jamain et al., 2003). Zusätzlich zeigen NL4 Knockout-Mäuse spezifische Verhaltensphänotypen, die beim Autismus beobachtete Phänotypen imitieren (Jamain et al., 2008). In der vorliegenden Arbeit wurde das Verteilungsmuster des NL4 Proteins im ZNS der Maus, unter Verwendung eines NL4-spezifischen Antikörpers, charakterisiert. Die höchste Expression von NL4 Protein wurde im Hirnstamm, Rückenmark und Globus Pallidus identifiziert. Auf synaptischer Ebene ist NL4 am Haefigsten an inhibitorischen Postsynapsen im Globus Pallidus, Hirnstamm und Rückenmark lokalisiert, sowie an glyzinergen Synapsen im Hirnstamm und Rückenmark (Hoon et al., 2011). Bemerkenswerterweise ist NL4 im Vorderhirn nicht ausschließlich an inhibitorischen Synapsen lokalisiert. Im Hippokampus existiert NL4 sowohl an inhibitorischen wie auch an exzitatorischen Synapsen, während NL4 im Barrel-Kortex vorwiegend mit exzitatorischen Synapsen assoziiert zu sein scheint. Um die Funktion von NL4 an Synapsen zu erforschen, wurde die Auswirkung der Deletion von NL4 auf die Anzahl der Synapsen untersucht. Im Barrel-Kortex und im Hippokampus wurde kein Einfluss von NL4 auf die Dichte von exzitatorischen und inhibitorischen Synapsen gefunden. Ebenso wurden keine Veränderungen in der Anzahl der glyzinergen Synapsen im Rückenmark beobachtet. Die nicht vorhandene Wirkung der NL4 Deletion auf die Anzahl der Synapsen im ZNS koennte auf kompensatorische Mechanismen einer der anderen NL-Isoformen zurueckzufuehren sein. Entsprechend dieser Hypothese wurde eine Heraufregulierung der NL2 und NL3-Proteinmenge im Barrel-Kortex von NL4 Knockout-Mäusen beobachtet. Der Verlust von NL4 fuehrte zu erheblich reduzierten Gamma-Oszillationen in der CA3-Region des Hippokampus. Dieser Phänotyp deutet auf einen Defekt zwischen Pyramidenzellen und inhibitorischen Interneuronen im synaptischen Netzwerk des Hippokampus hin. Zusammengefasst ermöglichen diese Daten neue Einsichten in die physiologischen Konsequenzen des Verlusts von NL4 in Autismusspektrumstörungen, die zu einem Ungleichgewicht zwischen exzitatorischer und inhibitorischer synaptischer Transmission in verschieden Gehirnregionen, unter anderem im Hippokampus, führen können.
Schlagwörter: Synapse Neuroligin Autismus
 

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