Die Bedeutung der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase IIδ für die zytosolische Natrium- und Kalziumüberladung sowie Arrhythmogenese in Herzmuskelzellen

Abstract

Die Expression und Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase IIδ (CaMK IIδ) ist in Kardiomyozyten insuffizienter Herzen erhöht und geht mit einer Krankheitsprogression einher. Ebenso führen Reaktive Sauerstoffspezies, die während einer Ischämie oder Reperfusionsphase vermehrt gebildet werden, zu einer Natrium- und Kalziumüberladung und letztendlich zu kontraktiler Dysfunktion und zum Zelltod. Anhand dieser Arbeit kann gezeigt werden, dass die sauerstoffradikalinduzierte Toxizität über die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIδ vermittelt wird bzw. die aktivierte Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIδ für die Entstehung von oxdativen Zellschäden essentiell ist. Kardiomyozyten, in denen das Gen für die CaMKIIδ ausgeschaltet ist (CaMKIIδ-/-), weisen eine deutlich verzögerte ROS-induzierte Zunahme der zytosolischen Natrium- und Kalziumkonzentration auf und präsentieren eine signifikant geringere arrhythmogene Aktivität unter Radikalexposition. In Wildtyp-Kardiomyozyten wird die Kalziumüberladung hauptsächlich über den Umkehrtransportmodus des sarkolemmalen Natrium-Kalzium-Austauschers vermittelt, der bei hohen zytosolischen Natriumkonzentrationen Kalzium in die Zelle transportiert. Dies kann durch den ausbleibenden Kalziumanstieg in mit KB-R7943 behandelten Myozyten bestätigt werden. Letztendlich schützt der homozygote Knock-out der CaMKIIδ durch eine ausbleibende ROS-induzierte Natriumakkumulation vor einer Umkehr der Transportrichtung des Natrium-Kalzium-Austauschers und damit konsekutiv vor einer Kalziumüberladung der Zelle. Dies geht mit einer verminderten Hyperkontrakturentwicklung einher und führt damit zu signifikanten Überlebensvorteilen durch das Ausschalten der CaMKIIδ. In Anlehnung an die gewonnenen Erkenntnisse könnte eine gezielte pharmakologische Inhibition der CaMKIIδ daher möglicherweise eine völlig neuartige Therapiestrategie in der Behandlung der Herzinsuffizienz darstellen.