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Die Bedeutung der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase IIδ für die zytosolische Natrium- und Kalziumüberladung sowie Arrhythmogenese in Herzmuskelzellen

The significance of the Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase IIδ in oxygen mediated cellular sodium and calcium overload as well as arrhythmogenesis in cardiomyocytes.

by Sarah Bellmann
Doctoral thesis
Date of Examination:2013-02-04
Date of issue:2013-01-14
Advisor:Dr. Stefan Wagner
Referee:Prof. Dr. Lars S. Maier
Referee:Prof. Dr. Thomas Meyer
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3352

 

 

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Name:bellmann.pdf
Size:2.75Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

The expression and activity of the Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase IIδ (CaMK IIδ) is increased in heart failure and correlates with progression of disease. Also, reactive oxygen species (ROS), which are increasingly produced during the ischaemic or reperfusion phase, lead to an overload with sodium and calcium and result in contractile dysfunction and apoptosis. This work illustrates that ROS-induced cellular toxicity is mediated by the Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase IIδ and that activated Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase IIδ is essential for the development of oxidative cell damage. CaMKIIδ-knock-out-Cardiomyocytes (CaMKIIδ-/-) show a delayed ROS-induced increase in cellular sodium and calcium concentration and represent a significantly lower arrhythmogenic activity under ROS exposition. In wild type cardiomyocytes the calcium overload is mainly mediated by the reverse mode of the sarcolemmal sodium-calcium-exchanger which transports calcium in the cell during high cellular sodium concentrations. This can be confirmed by the lack of sodium increase in KB-R7943 treated myocytes. Ultimately, the homozygous knock-out of the CaMKIIδ protects from a reversal of transport direction of the sodium-calcium-exchanger by stopping the ROS-induced sodium accumulation. Consecutively this protects from a calcium overload of the cell, goes along with a decreased development of hypercontractures and a significant survival advantage by disabling the CaMKIIδ. Following these discoveries, targeted pharmacological inhibition of the CaMKIIδ might illustrate entirely new therapeutic strategies in the treatment of heart failure.
Keywords: Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase; reactive oxygen species; sodium and calcium overload; NCX; cardiac contractile dysfunction; apoptosis; arrhythmogenesis

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Die Expression und Aktivität der Ca2+/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase IIδ (CaMK IIδ) ist in Kardiomyozyten insuffizienter Herzen erhöht und geht mit einer Krankheitsprogression einher. Ebenso führen Reaktive Sauerstoffspezies, die während einer Ischämie oder Reperfusionsphase vermehrt gebildet werden, zu einer Natrium- und Kalziumüberladung und letztendlich zu kontraktiler Dysfunktion und zum Zelltod. Anhand dieser Arbeit kann gezeigt werden, dass die sauerstoffradikalinduzierte Toxizität über die Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIδ vermittelt wird bzw. die aktivierte Ca2+/Calmodulin-abhängige Proteinkinase IIδ für die Entstehung von oxdativen Zellschäden essentiell ist. Kardiomyozyten, in denen das Gen für die CaMKIIδ ausgeschaltet ist (CaMKIIδ-/-), weisen eine deutlich verzögerte ROS-induzierte Zunahme der zytosolischen Natrium- und Kalziumkonzentration auf und präsentieren eine signifikant geringere arrhythmogene Aktivität unter Radikalexposition. In Wildtyp-Kardiomyozyten wird die Kalziumüberladung hauptsächlich über den Umkehrtransportmodus des sarkolemmalen Natrium-Kalzium-Austauschers vermittelt, der bei hohen zytosolischen Natriumkonzentrationen Kalzium in die Zelle transportiert. Dies kann durch den ausbleibenden Kalziumanstieg in mit KB-R7943 behandelten Myozyten bestätigt werden. Letztendlich schützt der homozygote Knock-out der CaMKIIδ durch eine ausbleibende ROS-induzierte Natriumakkumulation vor einer Umkehr der Transportrichtung des Natrium-Kalzium-Austauschers und damit konsekutiv vor einer Kalziumüberladung der Zelle. Dies geht mit einer verminderten Hyperkontrakturentwicklung einher und führt damit zu signifikanten Überlebensvorteilen durch das Ausschalten der CaMKIIδ. In Anlehnung an die gewonnenen Erkenntnisse könnte eine gezielte pharmakologische Inhibition der CaMKIIδ daher möglicherweise eine völlig neuartige Therapiestrategie in der Behandlung der Herzinsuffizienz darstellen.
Schlagwörter: Ca2+/Calmodulin abhängige Proteinkinase; Reaktive Sauerstoffspezies; Natrium- und Kalziumüberladung; NCX; kardiale kontraktile Dysfunktion; Zelltod; Arrhythmogenität
 

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