Cocaine-inducible circuitry reorganization as a basis for addiction-related memory traces

Abstract

Eine Drogensucht kann allgemein als extreme, pathologische Form des Gedächtnis definiert werden. Ein möglicher Mechanismus suchtbedingter Gedächtnisse ist die Medikamenten-Induzierte plastische Veränderung an den glutamatergen Synapsen im Belohnungssystems des Gehirns. Man geht davon aus, dass die verschiedenen Sucht-Assoziierten Informationsaspekte über Veränderungen, der glutamatergen Projektionen aus dem präfrontalen Cortex (PFC) und der Amygdala auf GABAerge Neuronen im Nucleus accumbens (NAc), übertragen werden. Doch die synaptischen Eigenschaften spezifischer glutamaterger Afferenzen und deren Beitrag zur Kokain-induzierten Veränderung der neuronalen Plastizität sind noch weitgehend unbekannt. Durch die Verwendung einer Kombination optogenetischer Methoden, zur Unterscheidung spezifischer Afferenzen, und der Varianz-Mittelwert-Analyse, zur Untersuchung synaptischer Eigenschaften, gelang es mir zu zeigen, dass eine wiederholte Aufnahme von Kokain, entweder durch i.p. Injektionen oder Selbstverabreichung der Tiere, die Wahrscheinlichkeit der Freisetzung von Neurotransmittern in den medialen Synapsen von PFC zum NAc, nicht aber der basolateralen Synapsen von Amygdala zum NAc, erhöht. Diese präsynaptischen Anpassungen waren von lang anhaltender Dauer und wurden durch Selbstverabreichung noch weiter spezifisch verstärkt. Diese Ergebnisse identifizieren einen präsynaptischen Mechanismus, der zur Regulation des synaptischen Inputs auf Neuronen des NAc verantwortlich ist und somit dazu beitragen könnte, chronisch das Gleichgewicht an den Signaleingängen der Amygdala und des PFC auf „medium spiny“ Neuronen zu beeinflussen. Dies könnte so zur Pathologie einer Sucht beitragen.

Die Aufnahme von Kokain veranlasst die Entwicklung neuer exzitatorischer synaptischer Verbindungen zum NAc, welche die Grundlage für die Entstehung einer Abhängigkeit sein könnten. Diese neu entstehenden Synapsen tragen bedeutend zur Ausbildung und Fortdauer von Kokain- Assoziierten Gedächtnissen eines konditionierten Platzpräferenz Paradigmas (conditioned place preference, CPP) bei. Die Anzahl an stillen Synapsen im NAc von PSD-95 KO Mäusen war erhöht und stieg durch die Behandlung mit Kokain noch weiter an. In Kontrolltieren wurden diese stillen Synapsen während und nach CPP Training, sehr wahrscheinlich in neue neuronale Verbindungen integriert, wie es durch die Wiederherstellung des reduzierten AMPAR/NMDAR-Verhältnisses und der Anhäufung von „Ca2+-permeable“ AMPA Rezeptoren (CP-AMPAR) 21 Tage nach dem Entzug von Kokain angedeutet wird. Obwohl die PSD-95 KO Tiere anfänglich höhere CPP-Werte besaßen, verschwanden diese nach 21 Tagen ohne Kokain vollständig. Darüber hinaus blieb das AMPAR/NMDAR-Verhältnis gering und es kam zu keiner CP-AMPAR Anhäufung in den Synapsen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer möglichen Rolle, der durch Kokain beeinflussten stillen Synapsen als Ausgangspunkt für die Bildung neuer Drogen-induzierter Gedächtnisse, welche auf PSD-95 und einen Mechanismus durch CP-AMPAR Konsolidierung angewiesen sind. Zusammen mit der selektiven präsynaptischen Signalverstärkung spezifischer Projektionen zum NAc, unterstützen diese Daten die Schlussfolgerung, dass Drogen-induzierte Verschiebungen der synaptischen Signalstärke vorkommen und ebenfalls neue Verbindungen in den mesocorticolimbischen Bahnen entstehen. Eine Drogensucht kann allgemein als extreme, pathologische Form des Gedächtnis definiert werden. Ein möglicher Mechanismus suchtbedingter Gedächtnisse ist die Medikamenten-Induzierte plastische Veränderung an den glutamatergen Synapsen im Belohnungssystems des Gehirns. Man geht davon aus, dass die verschiedenen Sucht-Assoziierten Informationsaspekte über Veränderungen, der glutamatergen Projektionen aus dem präfrontalen Cortex (PFC) und der Amygdala auf GABAerge Neuronen im Nucleus accumbens (NAc), übertragen werden. Doch die synaptischen Eigenschaften spezifischer glutamaterger Afferenzen und deren Beitrag zur Kokain-induzierten Veränderung der neuronalen Plastizität sind noch weitgehend unbekannt. Durch die Verwendung einer Kombination optogenetischer Methoden, zur Unterscheidung spezifischer Afferenzen, und der Varianz-Mittelwert-Analyse, zur Untersuchung synaptischer Eigenschaften, gelang es mir zu zeigen, dass eine wiederholte Aufnahme von Kokain, entweder dur! ch i.p. Injektionen oder Selbstverabreichung der Tiere, die Wahrscheinlichkeit der Freisetzung von Neurotransmittern in den medialen Synapsen von PFC zum NAc, nicht aber der basolateralen Synapsen von Amygdala zum NAc, erhöht. Diese präsynaptischen Anpassungen waren von lang anhaltender Dauer und wurden durch Selbstverabreichung noch weiter spezifisch verstärkt. Diese Ergebnisse identifizieren einen präsynaptischen Mechanismus, der zur Regulation des synaptischen Inputs auf Neuronen des NAc verantwortlich ist und somit dazu beitragen könnte, chronisch das Gleichgewicht an den Signaleingängen der Amygdala und des PFC auf „medium spiny“ Neuronen zu beeinflussen. Dies könnte so zur Pathologie einer Sucht beitragen. Die Aufnahme von Kokain veranlasst die Entwicklung neuer exzitatorischer synaptischer Verbindungen zum NAc, welche die Grundlage für die Entstehung einer Abhängigkeit sein könnten. Diese neu entstehenden Synapsen tragen bedeutend zur Ausbildung und Fortdauer von Kokain- Assoziierten Gedächtnissen eines konditionierten Platzpräferenz Paradigmas (conditioned place preference, CPP) bei. Die Anzahl an stillen Synapsen im NAc von PSD-95 KO Mäusen war erhöht und stieg durch die Behandlung mit Kokain noch weiter an. In Kontrolltieren wurden diese stillen Synapsen während und nach CPP Training, sehr wahrscheinlich in neue neuronale Verbindungen integriert, wie es durch die Wiederherstellung des reduzierten AMPAR/NMDAR-Verhältnisses und der Anhäufung von „Ca2+-permeable“ AMPA Rezeptoren (CP-AMPAR) 21 Tage nach dem Entzug von Kokain angedeutet wird. Obwohl die PSD-95 KO Tiere anfänglich höhere CPP-Werte besaßen, verschwanden diese nach 21 Tagen ohne Kokain vollständi! g. Darüber hinaus blieb das AMPAR/NMDAR-Verhältnis gering und es kam zu keiner CP-AMPAR Anhäufung in den Synapsen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer möglichen Rolle, der durch Kokain beeinflussten stillen Synapsen als Ausgangspunkt für die Bildung neuer Drogen-induzierter Gedächtnisse, welche auf PSD-95 und einen Mechanismus durch CP-AMPAR Konsolidierung angewiesen sind. Zusammen mit der selektiven präsynaptischen Signalverstärkung spezifischer Projektionen zum NAc, unterstützen diese Daten die Schlussfolgerung, dass Drogen-induzierte Verschiebungen der synaptischen Signalstärke vorkommen und ebenfalls neue Verbindungen in den mesocorticolimbischen Bahnen entstehen.