Show simple item record

Einfluss der Kollagenrezeptoren ITGA2 und DDR1 in der Pathogenese von glomerulären Nierenerkrankungen am Doppelknockout-Tiermodell

dc.contributor.advisorGross, Oliver Prof. Dr.
dc.contributor.authorLeibnitz, Alexander
dc.date.accessioned2014-05-07T09:35:39Z
dc.date.available2014-06-03T22:50:04Z
dc.date.issued2014-05-07
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0022-5EA7-8
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-4492
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-4492
dc.description.abstractDie Mehrheit chronischer Nierenerkrankungen wird durch glomeruläre Defekte hervorgerufen. In dieser Arbeit wurde deshalb im Mausmodell die Bedeutung der Kollagenrezeptoren DDR1 (Discoidin Domain Rezeptor 1) und ITGA2 (Integrin Alpha 2) in der Pathogenese von glomerulären Nierenerkrankungen untersucht. Von zentralem Interesse waren neben der Betrachtung des renalen Phänotyps, die Analyse der glomerulären Basalmembran sowie die Prüfung auf Vorhandensein nierenschädigender Faktoren. Zur Orientierung angefertigte H.E.-Färbungen waren lichtmikroskopisch unauffällig, jedoch ließ sich mittels Gelelektrophorese eine Mikro-, Makro- und Albuminurie mit einem Maximum zum Zeitpunkt von 100 Lebenstagen nachweisen, die mit 200 Tagen wieder stark sank. Auf dem Boden der nierenschädigenden Proteinurie, zeigten die Western-Blot-Analysen das Vorhandensein der Zytokine TGF-ß und CTGF auf. Die zur Detektion von Narbengewebe durchgeführte Fibronektinfärbung, erbrachte keinerlei weiterführende Anhaltspunkte. In der Elektronenmikroskopie ließ sich vereinzelt eine Mehrschichtung der GBM nachweisen, was als Ausreifungsstörung interpretiert wurde. Der Wegfall der beiden Kollagenrezeptoren ITGA2 und DDR1 scheint somit die Interaktion der Podozyten mit der GBM zu stören. Dies hat eine Proteinurie zur Folge. In Folge dessen werden profibrotische Zytokine sezerniert. Das Fehlen der beiden Kollagenrezeptoren DDR1 und ITGA2 führte jedoch nicht zur Ausbildung einer renalen Fibrose, wie in der Fibronektin-Färbung gezeigt werden konnte. Gross und Girgert zeigten, dass nierenkranke Mäuse nach dem Verlust von DDR1 oder ITGA2 einen verzögerten Verlauf der Nierenfibrose entwickelten. Vielversprechend scheinen Untersuchungen z.B. am Mausmodell Col4A3/DDR1/ITGA2 -/- oder an einer diabetischen ITGA2/DDR1 -/- Maus. Gesetzt dem Fall, dass eine renale Fibrose im Vergleich zum Einzelknockout noch später eintritt, eignen sich diese beiden Kollagenrezeptoren als therapeutisches Ziel. Aktuell stehen nur wenige nephroprotektive Medikamente, wie ACE-Hemmer, zur Verfügung. Anti-Integrine und Inhibitoren gegen Tyrosinkinase-Rezeptoren, wie DDR1, haben bereits Einzug in den klinischen Alltag gehalten und stellen eventuell einen wirksamen Ansatzpunkt zur Verhinderung einer renalen Fibrose dar.de
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
dc.subject.ddc610de
dc.titleEinfluss der Kollagenrezeptoren ITGA2 und DDR1 in der Pathogenese von glomerulären Nierenerkrankungen am Doppelknockout-Tiermodellde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedThe role of collagen-receptors ITGA2 and DDR1 in the pathogenesis of glomerular defects investigated in double knockout animal modelde
dc.contributor.refereeGross, Oliver Prof. Dr.
dc.date.examination2014-05-20
dc.description.abstractengThe majority of chronic renal diseases is caused by glomerular defects. In this dissertation therefore the role of collagen – receptors DDR1 and ITGA 2 in the pathogenesis of glomerular defects was investigated. The main focus was laid on the role of renal phenotype, the analysation of the glomerular filtration membrane and the examination for the presence of damaging factors. While HE stained samples were microscopically inconspicuous, further investigations with gel – electrophoresis could show micro – , and macroproteinuria as well as albuminuria. Peak levels were detected after 100 days and hereafter values declined to a minimum within another 100 days. Based on this proteinuria, the underlying presence of zytokines TGF β and CTGF could be proved by western – blot. On the other hand, staining of fibronectin for the detection of scar – tissue was not of any further information. Some isolated multi-layering of the glomerular filtration membrane shown in electron – microskopy was interpreted as a maturation disorder. Therefore the absence of ITGA2 and DDR1 seems to be responsible to disturb relevant interactions of podocytes and the glomerular filtration membrane. Proteinuria is the result and pro – fibrotic zytocines are secreted. The absence of DDR1 and ITGA2 did not cause a renal fibrosis though, as it was proved by mentioned fibronectin – stainings. Furthermore Gross and Girgert could prove in mice with chronic renal diseases, that the deficit of DDR1 and ITGA2 rather leads to a delayed course of renal fibrosis. Investigations on mice (e.g. models Col4A3/DDR1/ITGA2 -/- or diabetic mice model ITGA2/DDR1-/-) seem to be promising. If renal fibrosis occurs later compared to the single – knockout - model, those two collagen – receptors might be useful as a therapeutic target. At this moment, there are only a few nephro – protective drugs like ACE - inhibitors available. Tyrosine– kinase receptor inhibitors like DDR1 and anti – integrines are already available for daily, clinical use and might even be useful in the prevention of renal fibrosis.de
dc.contributor.coRefereeKrick, Wolfgang PD Dr.
dc.subject.gerIntegrin α2β1de
dc.subject.gerDDR1de
dc.subject.gerTGF-ßde
dc.subject.gerCTGFde
dc.subject.gerNierenfibrosede
dc.subject.gerglomeruläre Basalmembrande
dc.subject.engIntegrin α2β1de
dc.subject.engDDR1de
dc.subject.engTGF-ßde
dc.subject.engCTGFde
dc.subject.engrenal fibrosisde
dc.subject.engglomerular basement memebranede
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0022-5EA7-8-7
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMedizin (PPN619874732)de
dc.description.embargoed2014-06-03
dc.identifier.ppn785173390


Files in this item

Thumbnail

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record