Immunologisches Profil und PrPC-Expression von Patienten mit subkortikaler vaskulärer Enzephalopathie und vaskulärem kognitivem Impairment
Immunological profile and PrPC expression of patients with subcortical vascular encephalopathy and vascular cognitive impairment
by Panteleimon Oikonomou
Date of Examination:2017-03-21
Date of issue:2017-03-02
Advisor:Prof. Dr. Inga Zerr
Referee:Prof. Dr. Inga Zerr
Referee:PD Dr. Fred Lühder
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6174
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Abstract
English
The impact of vascular cognitive impairment (VCI) in society is increasing. Subcortical vascular encephalopathy (SVE) is the most common cause of VCI and is manifested mainly by White Matter Lesions (WMLs) and clinical symptoms including cognitive impairment, gait and micturition disorders. Inflammatory and oxidative stress mechanisms have been proposed as important factors in the pathophysiology of SVE. There are also indications that the cytokine-mediated interaction between neurons and glial cells can contribute to cognitive impairment. In addition, a small vessel disease promotes neurodegeneration and vice versa. A potential neuroprotective and immunomodulatory function of cellular prion protein (PrPC) was demonstrated by cellular and animal studies, which may put PrPC to the intersection of neuroinflammation and hypoxic-induced neurodegeneration. This study aims to investigate the role of immunological mechanisms and PrPC in patients with SVE and VCI compared to patients with Alzheimer dementia (AD) and controls (C). Therefore, we performed cytokine und chemokine profiling using a cytokine-17-plex-xMAP-based assay and measured the concentration of PrPC in cerebrospinal fluid (CSF) and serum samples from the patients with SVE, AD as well as from the C group. The study included: 87 patients with SVE, 52 with AD and 41 controls. The SVE group was divided twice in subgroups. Using the MMST 2 subgroups of SVE patients with und without dementia (≤25 = + D;> 25 = -D) was formed. Using the Aβ (1-42 /1-40) ratio the SVE patients was divided in the subgroups SVE-Aβ-R>1 and SVE-Aβ-R<1. In CSF tests, the pro-inflammatory cytokines IL-2, IL-6, IL-17, G-CSF, GM-CSF, TNF-α and the chemokines IL-8 , MCP-1 , and MIP-1β was detected in most samples. The SVE samples showed significantly reduced concentration values of IL-2 compared to the C and the AD samples as well as IL-17 compared to the AD samples. Lower values of G-CSF and increased of GM-CSF were also found in the AD samples. In serum tests, a significant increase of the pro-inflammatory cytokines IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-12, IL-7 and G-CSF but also of the TH2 cytokines IL-4- und IL-5 in the SVE group compared to the C and (except IL-12) to the AD group was found. In contrast, chemokine serum levels (IL-8, MCP-1, MIP-1β) were decreased in the SVE versus the C and AD groups. The MMST of the SVE patients showed a significant positive correlation with the values of IL-6 and IL-8 in the CSF and a significant negative correlation with the values of MIP-1β in the CSF and serum at the time of sample collection. Furthermore, the analysis revealed a significant positive correlation between IL-6- and IL-8 in CSF with P-Tau. The determination of PrPC concentration showed significantly increased values of the SVE patients in the CSF compared to the K samples. Interestingly, the values of PrPC in CSF revealed a highly significant positive correlation with the values of total tau, P-Tau, Aβ 1-42 and IL-8 as well as negative correlation with the values of IL-2 and MCP-1. The significant alterations of the values of several cytokines in the CSF and serum of patients with SVE reflect the importance of these immunological mediators in SVE. Our data suggests a modified immune response (central and peripheral) in SVE patients with a pro-inflammatory effect, but with the inclusion of TH2 cytokines in the serum. In addition, the measured correlations between the concentrations of IL-6, IL-8 and MIP-1β in CSF and the cognitive status of patients with SVE indicate their important role in the VCI. Furthermore, our data shows that the highly regulated PrPC can be a potential regulator of the immune response in SVE patients.
Keywords: Vascular encephalopathy; Vascular cognitive impairment; Vascular dementia; Neuroinflammation; Cytokines; Chemokines; Cellular prion protein
German
Die Bedeutung der vaskulär bedingten kognitiven Beeinträchtigung (VCI) in der Gesellschaft nimmt zu. Die subkortikale vaskuläre Enzephalopathie (SVE) ist die häufigste Ursache des VCI und manifestiert sich hauptsächlich durch White Matter Lesions (WMLs) und klinische Symptome u. a. kognitive Einschränkung, Gang- und Miktionsstörungen. Inflammatorische und oxidative Stressmechanismen wurden als wichtige Faktoren in der Pathophysiologie der SVE vorgeschlagen. Es existieren auch Hinweise darauf, dass die Zytokin-vermittelte Interaktion zwischen Neuronen und Gliazellen zur kognitiven Beeinträchtigung beitragen kann. Darüber hinaus fördert eine mikrovaskuläre Schädigung Neurodegeneration und umgekehrt. Eine potenzielle neuroprotektive sowie immunmodulatorische Funktion von zellulärem Prion-Protein (PrPC) wurde durch zelluläre sowie Tierstudien belegt, was PrPC möglicherweise an den Schnittpunkt der Neuroinflammation und der hypoxisch-bedingten Neurodegeneration stellt. Diese Studie bezweckt, die Rolle der immunologischen Mechanismen sowie die Rolle von PrPC in Patienten mit SVE und VCI im Vergleich zu Patienten mit AD und Kontrolle (K) zu untersuchen. Darum wurde das Profil von Zytokinen und Chemokinen im Liquor und Serum von Patienten mit SVE und AD sowie von Kontrollen mittels eines Cytokin-17-plex-xMAP-basierten Assays sowie die Konzentration von PrPC in Liquor- und Serum- Proben von Patienten mit SVE, AD und von der K- Grouppe bestimmt. Zu den Patienten der Studie gehörten: 87 mit SVE, 52 mit AD und 41 Kontrollen. Es erfolgte die zweimalige Untergruppierung der SVE-Gruppe. Anhand des MMST wurden 2 Untergruppen von SVE- Patienten mit und ohne Demenz (≤ 25 = +D; > 25 = -D) geformt. Anhand der Aβ(1–42/1–40)-Ratio wurden die SVE-Patienten in die Untergruppen SVE-Aβ-R> 1 und SVE-Aβ-R <1 aufgeteilt. Im Liquor wurden bei fast allen untersuchten K-, SVE- und AD-Proben die pro-inflammatorischen Zytokine IL-2, IL-6, IL-17, G-CSF, GM-CSF , TNF-α sowie die Chemokine IL-8, MCP-1 und MIP-1β nachgewiesen. Die SVE-Proben zeigten signifikant erniedrigte Konzentrationswerte von IL-2 im Vergleich zu den K- und den AD-Proben sowie von IL-17 im Vergleich zu den AD-Proben. Erniedrigte Werte von G-CSF und erhöhte von GM-CSF wurden zudem in den AD-Proben gefunden. Bei den Messungen im Serum konnte eine signifikante Erhöhung der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β, TNF-α, IFN-γ, IL-12, IL-7 und G-CSF aber auch der TH2-Zytokinen IL-4- und IL-5 in der SVE-Gruppe im Vergleich zu der K- und (außer IL-12) zu der AD-Gruppe gefunden werden. Im Gegensatz dazu waren die Chemokin-Serumwerte (IL-8, MCP-1, MIP-1β) in der SVE- gegenüber der K- und AD-Gruppe erniedrigt. Der MMST der SVE-Patienten zeigte eine signifikante positive Korrelation mit den Werten von IL-6 und IL-8 im Liquor und eine signifikante negative Korrelation mit den Werten von MIP-1β im Liquor und im Serum zum Zeitpunkt der Probengewinnung. Darüber hinaus zeigte die Analyse eine signifikante positive Korrelation zwischen IL-6- und IL-8 in CSF mit P-Tau. Die PrPC -Konzentrationsbestimmung zeigte im Liquor signifikant erhöhte Werte der SVE-Patienten im Vergleich zu den K-Proben. Interessanterweise zeigten die Werte von PrPC im Liquor eine hochsignifikante positive Korrelation mit den Werten von Gesamt-Tau, P-Tau, Aβ 1–42 und IL-8 sowie negative Korrelation mit den Werten von IL-2 und MCP-1. Die signifikanten Alterationen der Werte von mehreren Zytokinen im Liquor und Serum von Patienten mit SVE reflektieren die Bedeutung dieser immunologischen Mediatoren bei der SVE. Unsere Daten deuten auf eine veränderte Immunantwort (zentral und peripher) in SVE-Patienten hin, mit einer eher pro-inflammatorischen Wirkung, aber unter Einbeziehung der TH2-Zytokine im Serum. Außerdem weisen die gemessenen Korrelationen zwischen den Konzentrationen von IL-6, IL-8 und MIP-1β im Liquor und dem kognitiven Status der Patienten mit SVE auf ihre wichtige Rolle bei dem VCI hin. Darüber hinaus zeigen unsere Daten, dass das hochregulierte PrPC ein potenzieller Regulator der Immunantwort in SVE-Patienten sein kann.
Schlagwörter: Vaskuläre enzephalopathie; Vaskuläre kognitive Beeinträchtigung; Vaskuläre Demenz; Neuroinflammation; Zytokine; Chemokine; Zelluläres Prion-Protein