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Konstitutive Protein-Protein-Interaktionen regulieren die Aktivität der Bruton-Tyrosin-Kinase in B-Zellen

dc.contributor.advisorEngels, Niklas Dr.
dc.contributor.authorSchulze, Wiebke
dc.date.accessioned2017-05-17T08:27:09Z
dc.date.available2017-05-30T22:50:10Z
dc.date.issued2017-05-17
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3E45-6
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-6302
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-6302
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc610de
dc.titleKonstitutive Protein-Protein-Interaktionen regulieren die Aktivität der Bruton-Tyrosin-Kinase in B-Zellende
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedConstitutive protein-protien interactions regulate activity of Bruton´s-Tyrosine-Kinase in B-cellsde
dc.contributor.refereeWienands, Jürgen Prof. Dr.
dc.date.examination2017-05-23
dc.description.abstractgerDie Protein-Tyrosin-Kinase Btk ist ein entscheidendes Effektorprotein in der ITAM-abhängigen B-Zell-Antigen-Rezeptor (BZR)-Signalkaskade. Ihr Fehlen oder Dysfunktion führt beim Menschen zur X-gekoppelten Agammaglobulinämie (XLA). Phosphorylierungs-abhängige Regulationsmechanismen von Btk sind bekannt. Btk besitzt jedoch auch Protein-Protein-Interaktionsdomänen, wie eine Prolin-reiche Region mit zwei identischen Polyprolin-Motiven und die SH3-Domäne, welche konstitutive, also phosphorylierungs-unabhängige Bindungen, eingehen. Die Interaktionen und Funktion der Prolin-reichen Region und der SH3-Domäne von Btk sind bisher wenig beschrieben. In dieser Arbeit wurde ein Btk-defizienter Zellklons in der humanen B-Zelllinie DG75 etabliert. Durch Rekonstitution dieser Zellen mit Varianten von Btk konnte ich zeigen, dass die Funktionalität von Btk im BZR-Ca2+-Signalweg von der Integrität dieser konstitutiven Interaktionsdomänen abhängig ist. Des Weiteren konnte Btk über die Interaktion der Prolin-reichen Region mit der N-terminalen SH3-Domäne von Grb2 als downstream-Effektor im immunoglobulin tail tyrosine (ITT)-Signalweg des IgG/IgE-BZRs identifiziert werden. Durch die Rekrutierung von Btk an das ITT und Aktivierung kommt es zur Amplifizierung der Ca2+-Mobilisierung.de
dc.description.abstractengProtein tyrosine kinase Btk is a crucial effector for the ITAM dependent B-cell antigen receptor (BCR) signaling pathway. Its absence or dysfunction leeds to X-linked agammaglobulinaemia (XLA) in humans. Phosphorylation-dependent regulatory mechanisms for Btk are well known. But Btk also consists of protein-protein interaction domains like the proline-rich region with its two similar polyproline motifs and the SH3-domain which form constitutive phosphorylation-independent bonds. So far only little is known about interactions and function of Btk´s prolin-rich region and SH3-domain. As a part of this thesis a Btk-deficient cell clone of the human B-cell line DG75 was established. Through reconstitution of Btk variants in these cells I was able to show that Btk´s functionality within the BCR-Ca2+ pathway is dependent on integrity of these constitutive interaction domains. Moreover Btk was identified as the downstream effector in immunoglobulin tail tyrosine (ITT) siganling-pathway of IgG/IgE-BCRs through the interaction of its prolin-rich region with the N-terminal SH3-domain of Grb2. Through recruiting Btk to the ITT and its activation the Ca2+ mobilization is amplified.de
dc.contributor.coRefereePieler, Tomas Prof. Dr.
dc.subject.gerBtkde
dc.subject.gerITTde
dc.subject.gerProlin-reiche Regionde
dc.subject.gerBZRde
dc.subject.gerSH3-Domänede
dc.subject.gerProtein-Protein-Interaktionde
dc.subject.engBtkde
dc.subject.engITTde
dc.subject.engproline-rich regionde
dc.subject.engBCRde
dc.subject.engSH3-domainde
dc.subject.engprotein-protein interactionde
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3E45-6-4
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullImmunologie {Medizin} (PPN619875453)de
dc.description.embargoed2017-05-30
dc.identifier.ppn887658423


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