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dc.contributor.advisor Lehnart, Stephan E. Prof. Dr.
dc.contributor.author Brandenburg, Sören
dc.date.accessioned 2017-05-19T06:54:47Z
dc.date.available 2017-07-06T22:50:08Z
dc.date.issued 2017-05-19
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3E50-C
dc.language.iso deu de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc 610 de
dc.title Über die differentielle Regulation von Ionenkanälen in spezifischen Nanodomänen atrialer und ventrikulärer Kardiomyozyten de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Differential Regulation of Ion Channels in Specific Nanodomains of Atrial and Ventricular Cardiomyocytes de
dc.contributor.referee Voigt, Niels Prof. Dr.
dc.date.examination 2017-06-29
dc.description.abstractger Atriale Kardiomyozyten exprimieren ein zellweites transversal-axiales Tubulusnetzwerk, welches hauptsächlich aus großvolumigen axialen Tubuli aufgebaut ist. Bei Membrandepolarisation aktivieren axiale Tubuli über L-Typ Calcium-Kanäle (Cav1.2) ausgedehnte zentrale hochphosphorylierte Ryanodinrezeptor-(RyR2)/Calcium-Freisetzungskanäle, wodurch eine rasante intrazelluläre Calcium-Ausbreitung bedingt wird. Diese junktionalen RyR2-Cluster werden durch Proteinkinase A und Calcium/Calmodulin-abhängige Kinase II bereits in Abwesenheit beta-adrenerger Stimulation phosphoryliert und stellen die Grundlage für eine schnelle atriale Zellkontraktion dar, die aus dem Zentrum der Zelle initiiert wird. Durch Rekrutierung nicht-junktionaler niedrigphosphorylierter RyR2-Cluster im Rahmen beta-adrenerger Stimulation kann die Kontraktion atrialer Myozyten effizient beschleunigt werden. Linksatriale Zellhypertrophie nach Aortenstenose induziert die Proliferation axialer Tubuli und führt zu einem signifikanten Anstieg hochphosphorylierter junktionaler RyR2-Cluster im Sinne eines maladaptiven Remodellings, woraus sich ein pathologisches Calcium-Signalverhalten ergibt. Dies geht mit einer systolischen Insuffizienz des linken Atriums einher. Desweiteren wird die elektromechanische Kopplung atrialer Myozyten durch die Expression spezifischer ATP-sensitiver Kaliumkanäle (KATP) als Sensoren des zellulären Metabolismus beeinflusst. SUR1-Kir6.2 KATP-Kanäle werden konstitutiv auf der Zelloberfläche atrialer Myozyten exprimiert, was mit einer großen Menge an regulatorischen 14 3 3-Proteinen im Atrium korreliert, die notwendig sind, um COPI-abhängige ER-Retentionssignale von Kir6.2 und SUR1 zu überwinden. Im Gegensatz dazu werden ventrikuläre SUR1-haltige KATP-Kanäle im Golgi-Apparat gespeichert und erreichen erst unter anhaltender beta-adrenerger Stimulation die Tubulusmembranen. Die Oberflächenexpression von SUR1-Kir6.2 KATP-Kanälen im Ventrikel wird durch die Proteinkinase-A-Phosphorylierung von Kir6.2 hervorgerufen und führt im Ventrikel zu einer signifikanten Verkürzung des Aktionspotentials für eine physiologische fight-or-flight-Reaktion des Herzens. de
dc.description.abstracteng Atrial cardiomyocytes express a transverse-axial tubule system, which is mainly composed of voluminous axial tubule (AT) components. Upon membrane depolarisation L-type calcium channels (Cav1.2) localised to AT sites activate highly-phosphorylated central ryanodine receptor (RyR2)/calcium release channels for rapid intracellular calcium signalling. These junctional RyR2 clusters are phosphorylated by protein kinase A and calcium/calmodulin-kinase II in absence of beta-adrenergic stimulation. By recruitment of non-junctional low-phosphorylated RyR2 clusters in case of beta-adrenergic stimulation, atrial calcium release is accelerated for rapid cell contraction. Left atrial hypertrophy following aortic stenosis induces proliferation of AT components and highly-phosphorylated RyR2 clusters in terms of maladaptive remodelling, leading to abnormal calcium signalling and systolic insufficiency of the left atrium. Excitation-contraction coupling of atrial myocytes is further influenced by expression of specific ATP-sensitive potassium channels (KATP) as metabolic sensors. SUR1-Kir6.2 KATP channels are constitutively expressed on the cell surface of atrial myocytes, correlating with high abundance of regulatory 14-3-3 proteins, which are necessary to overcome Arginin-based ER-retrieval signals. In contrast, ventricular SUR1-containing KATP channels are stalled in Golgi elements and can be released upon beta-adrenergic stimulation. Surface expression of SUR1-Kir6.2 in the ventricle is mediated by protein kinase A phosphorylation of Kir6.2 and leads to action potential shortening for physiological fight-or-flight reactions of the heart. de
dc.contributor.coReferee Meyer, Thomas Prof. Dr.
dc.subject.ger Kardiomyozyte de
dc.subject.ger Atrium de
dc.subject.ger Ventrikel de
dc.subject.ger Axialer Tubulus de
dc.subject.ger T-Tubulus de
dc.subject.ger Transversal-axiales Tubulussystem de
dc.subject.ger TATS de
dc.subject.ger Ryanodinrezeptor de
dc.subject.ger RyR2 de
dc.subject.ger Calciumkanal de
dc.subject.ger Cav1.2 de
dc.subject.ger Proteinkinase A de
dc.subject.ger PKA de
dc.subject.ger Calcium/Calmodulin-abhängige Kinase II de
dc.subject.ger CaMKII de
dc.subject.ger Calciumfreisetzung de
dc.subject.ger Calcium Sparks de
dc.subject.ger hochphosphoryliert de
dc.subject.ger Super-hub de
dc.subject.ger beta-adrenerge Stimulation de
dc.subject.ger Aortenstenose de
dc.subject.ger TAC de
dc.subject.ger ATP-sensitive Kaliumkanäle de
dc.subject.ger KATP de
dc.subject.ger Coatomer de
dc.subject.ger COPI de
dc.subject.ger 14-3-3 de
dc.subject.ger Arg-basiertes Retentionssignal de
dc.subject.eng Cardiomyocyte de
dc.subject.eng Atrium de
dc.subject.eng Ventricle de
dc.subject.eng Axial tubule de
dc.subject.eng T-tubule de
dc.subject.eng TATS de
dc.subject.eng Ryanodin receptor de
dc.subject.eng RyR2 de
dc.subject.eng Calcium channel de
dc.subject.eng Cav1.2 de
dc.subject.eng Protein kinase A de
dc.subject.eng PKA de
dc.subject.eng Calcium/calmodulin-dependent kinase II de
dc.subject.eng Calcium release de
dc.subject.eng Calcium sparks de
dc.subject.eng highly-phosphorylated de
dc.subject.eng Super-hub de
dc.subject.eng Beta-adrenergic stimulation de
dc.subject.eng Transverse-axial tubule system de
dc.subject.eng Aortic stenosis de
dc.subject.eng TAC de
dc.subject.eng ATP-sensitive potassium channels de
dc.subject.eng KATP de
dc.subject.eng Coatomer de
dc.subject.eng COPI de
dc.subject.eng 14-3-3 de
dc.subject.eng Arg-based retrieval signal de
dc.subject.eng CaMKII de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3E50-C-0
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull Medizin (PPN619874732) de
dc.subject.gokfull Kardiologie (PPN619875755) de
dc.subject.gokfull Physiologische Chemie de
dc.subject.gokfull Pathobiochemie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen de
dc.subject.gokfull Biochemie de
dc.subject.gokfull Physiologie de
dc.subject.gokfull Pathophysiologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen de
dc.description.embargoed 2017-07-06
dc.identifier.ppn 887801137

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