Über die differentielle Regulation von Ionenkanälen in spezifischen Nanodomänen atrialer und ventrikulärer Kardiomyozyten

Brandenburg, Sören

dc.contributor.advisor	Lehnart, Stephan E. Prof. Dr.
dc.contributor.author	Brandenburg, Sören
dc.date.accessioned	2017-05-19T06:54:47Z
dc.date.available	2017-07-06T22:50:08Z
dc.date.issued	2017-05-19
dc.identifier.uri	http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0023-3E50-C
dc.identifier.uri	http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6309
dc.language.iso	deu	de
dc.rights.uri	http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc	610	de
dc.title	Über die differentielle Regulation von Ionenkanälen in spezifischen Nanodomänen atrialer und ventrikulärer Kardiomyozyten	de
dc.type	doctoralThesis	de
dc.title.translated	Differential Regulation of Ion Channels in Specific Nanodomains of Atrial and Ventricular Cardiomyocytes	de
dc.contributor.referee	Voigt, Niels Prof. Dr.
dc.date.examination	2017-06-29
dc.description.abstractger	Atriale Kardiomyozyten exprimieren ein zellweites transversal-axiales Tubulusnetzwerk, welches hauptsächlich aus großvolumigen axialen Tubuli aufgebaut ist. Bei Membrandepolarisation aktivieren axiale Tubuli über L-Typ Calcium-Kanäle (Cav1.2) ausgedehnte zentrale hochphosphorylierte Ryanodinrezeptor-(RyR2)/Calcium-Freisetzungskanäle, wodurch eine rasante intrazelluläre Calcium-Ausbreitung bedingt wird. Diese junktionalen RyR2-Cluster werden durch Proteinkinase A und Calcium/Calmodulin-abhängige Kinase II bereits in Abwesenheit beta-adrenerger Stimulation phosphoryliert und stellen die Grundlage für eine schnelle atriale Zellkontraktion dar, die aus dem Zentrum der Zelle initiiert wird. Durch Rekrutierung nicht-junktionaler niedrigphosphorylierter RyR2-Cluster im Rahmen beta-adrenerger Stimulation kann die Kontraktion atrialer Myozyten effizient beschleunigt werden. Linksatriale Zellhypertrophie nach Aortenstenose induziert die Proliferation axialer Tubuli und führt zu einem signifikanten Anstieg hochphosphorylierter junktionaler RyR2-Cluster im Sinne eines maladaptiven Remodellings, woraus sich ein pathologisches Calcium-Signalverhalten ergibt. Dies geht mit einer systolischen Insuffizienz des linken Atriums einher. Desweiteren wird die elektromechanische Kopplung atrialer Myozyten durch die Expression spezifischer ATP-sensitiver Kaliumkanäle (KATP) als Sensoren des zellulären Metabolismus beeinflusst. SUR1-Kir6.2 KATP-Kanäle werden konstitutiv auf der Zelloberfläche atrialer Myozyten exprimiert, was mit einer großen Menge an regulatorischen 14 3 3-Proteinen im Atrium korreliert, die notwendig sind, um COPI-abhängige ER-Retentionssignale von Kir6.2 und SUR1 zu überwinden. Im Gegensatz dazu werden ventrikuläre SUR1-haltige KATP-Kanäle im Golgi-Apparat gespeichert und erreichen erst unter anhaltender beta-adrenerger Stimulation die Tubulusmembranen. Die Oberflächenexpression von SUR1-Kir6.2 KATP-Kanälen im Ventrikel wird durch die Proteinkinase-A-Phosphorylierung von Kir6.2 hervorgerufen und führt im Ventrikel zu einer signifikanten Verkürzung des Aktionspotentials für eine physiologische fight-or-flight-Reaktion des Herzens.	de
dc.description.abstracteng	Atrial cardiomyocytes express a transverse-axial tubule system, which is mainly composed of voluminous axial tubule (AT) components. Upon membrane depolarisation L-type calcium channels (Cav1.2) localised to AT sites activate highly-phosphorylated central ryanodine receptor (RyR2)/calcium release channels for rapid intracellular calcium signalling. These junctional RyR2 clusters are phosphorylated by protein kinase A and calcium/calmodulin-kinase II in absence of beta-adrenergic stimulation. By recruitment of non-junctional low-phosphorylated RyR2 clusters in case of beta-adrenergic stimulation, atrial calcium release is accelerated for rapid cell contraction. Left atrial hypertrophy following aortic stenosis induces proliferation of AT components and highly-phosphorylated RyR2 clusters in terms of maladaptive remodelling, leading to abnormal calcium signalling and systolic insufficiency of the left atrium. Excitation-contraction coupling of atrial myocytes is further influenced by expression of specific ATP-sensitive potassium channels (KATP) as metabolic sensors. SUR1-Kir6.2 KATP channels are constitutively expressed on the cell surface of atrial myocytes, correlating with high abundance of regulatory 14-3-3 proteins, which are necessary to overcome Arginin-based ER-retrieval signals. In contrast, ventricular SUR1-containing KATP channels are stalled in Golgi elements and can be released upon beta-adrenergic stimulation. Surface expression of SUR1-Kir6.2 in the ventricle is mediated by protein kinase A phosphorylation of Kir6.2 and leads to action potential shortening for physiological fight-or-flight reactions of the heart.	de
dc.contributor.coReferee	Meyer, Thomas Prof. Dr.
dc.subject.ger	Kardiomyozyte	de
dc.subject.ger	Atrium	de
dc.subject.ger	Ventrikel	de
dc.subject.ger	Axialer Tubulus	de
dc.subject.ger	T-Tubulus	de
dc.subject.ger	Transversal-axiales Tubulussystem	de
dc.subject.ger	TATS	de
dc.subject.ger	Ryanodinrezeptor	de
dc.subject.ger	RyR2	de
dc.subject.ger	Calciumkanal	de
dc.subject.ger	Cav1.2	de
dc.subject.ger	Proteinkinase A	de
dc.subject.ger	PKA	de
dc.subject.ger	Calcium/Calmodulin-abhängige Kinase II	de
dc.subject.ger	CaMKII	de
dc.subject.ger	Calciumfreisetzung	de
dc.subject.ger	Calcium Sparks	de
dc.subject.ger	hochphosphoryliert	de
dc.subject.ger	Super-hub	de
dc.subject.ger	beta-adrenerge Stimulation	de
dc.subject.ger	Aortenstenose	de
dc.subject.ger	TAC	de
dc.subject.ger	ATP-sensitive Kaliumkanäle	de
dc.subject.ger	KATP	de
dc.subject.ger	Coatomer	de
dc.subject.ger	COPI	de
dc.subject.ger	14-3-3	de
dc.subject.ger	Arg-basiertes Retentionssignal	de
dc.subject.eng	Cardiomyocyte	de
dc.subject.eng	Atrium	de
dc.subject.eng	Ventricle	de
dc.subject.eng	Axial tubule	de
dc.subject.eng	T-tubule	de
dc.subject.eng	TATS	de
dc.subject.eng	Ryanodin receptor	de
dc.subject.eng	RyR2	de
dc.subject.eng	Calcium channel	de
dc.subject.eng	Cav1.2	de
dc.subject.eng	Protein kinase A	de
dc.subject.eng	PKA	de
dc.subject.eng	Calcium/calmodulin-dependent kinase II	de
dc.subject.eng	Calcium release	de
dc.subject.eng	Calcium sparks	de
dc.subject.eng	highly-phosphorylated	de
dc.subject.eng	Super-hub	de
dc.subject.eng	Beta-adrenergic stimulation	de
dc.subject.eng	Transverse-axial tubule system	de
dc.subject.eng	Aortic stenosis	de
dc.subject.eng	TAC	de
dc.subject.eng	ATP-sensitive potassium channels	de
dc.subject.eng	KATP	de
dc.subject.eng	Coatomer	de
dc.subject.eng	COPI	de
dc.subject.eng	14-3-3	de
dc.subject.eng	Arg-based retrieval signal	de
dc.subject.eng	CaMKII	de
dc.identifier.urn	urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0023-3E50-C-0
dc.affiliation.institute	Medizinische Fakultät	de
dc.subject.gokfull	Medizin (PPN619874732)	de
dc.subject.gokfull	Kardiologie (PPN619875755)	de
dc.subject.gokfull	Physiologische Chemie	de
dc.subject.gokfull	Pathobiochemie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen	de
dc.subject.gokfull	Biochemie	de
dc.subject.gokfull	Physiologie	de
dc.subject.gokfull	Pathophysiologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungen	de
dc.description.embargoed	2017-07-06
dc.identifier.ppn	887801137

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Human- und Zahnmedizin [2877]

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