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Studie zur Rolle N-trunkierter Amyloid-β-Peptide bei der Alzheimer-Krankheit

dc.contributor.advisorBayer, Thomas A. Prof. Dr.
dc.contributor.authorGießen, Nicolai Maurice-Etienne
dc.date.accessioned2019-10-15T13:24:21Z
dc.date.available2019-10-29T23:50:03Z
dc.date.issued2019-10-15
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0005-1275-3
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-7657
dc.language.isodeude
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject.ddc610de
dc.titleStudie zur Rolle N-trunkierter Amyloid-β-Peptide bei der Alzheimer-Krankheitde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedStudy to the role of N-Truncated amyloid-β peptides in Alzheimer's diseasede
dc.contributor.refereeJarry, Hubertus Prof. Dr.
dc.date.examination2019-10-22
dc.description.abstractgerDie Alzheimer-Krankheit ist eine stetig fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die in Form extrazellulärer Amyloid-Ablagerungen, intrazellulärer Taufibrillen und Nervenzellverlust in Erscheinung tritt. Die N-trunkierten Aβ-Varianten, Aβ4-42 und das am Amino-Terminus zusätzlich modifizierte AβpE3-42, gehören neben den Volllängenpeptiden Aβ1-40 und Aβ1-42 zu den am häufigsten vorkommenden Isoformen in Gehirnen von Alzheimer-Patienten. N-trunkierte Aβ-Varianten zeigen bei in-vitro-Analysen im Vergleich zu den Volllängenpeptiden ein deutlich erhöhtes Aggregationsbestreben und eine verstärkte Neurotoxizität. Auch in vivo können neurotoxische und neurodegenerative Effekte beobachtet werden. Tg4-42-Mäuse exprimieren ausschließlich humanes Aβ4-42, ohne dabei eine Tau- oder Plaque-Pathologie zu entwickeln. Bei diesen Mäusen korreliert das Maß einer stetig abnehmenden intraneuronalen Aβ-Expression mit einem in der CA1-Region des Hippocampus zu beobachtenden Nervenzellverlust. Außerdem bewirkt die chronische Belastung von Aβ4-42 deutliche Defizite im räumlichen Arbeitsgedächtnis. Auch TBA42-Mäuse, die ausschließlich AβpE3-42 exprimieren, zeigen eine rapide fortschreitende alzheimertypische Verhaltenspathologie mit damit einhergehendem Neuronenverlust im Hippocampus. In der vorliegenden Arbeit konnten - ergänzend zu vorangegangenen Analysen - weitere Daten zum Tg4-42-Mausmodell gesammelt werden. Neben einer Abeta-Expression in der CA1-Region des Hippocampus wurde mittels DAB-Immunhistochemie eine Abeta-Expression im Striatum und piriformen Kortex nachgewiesen. Die stereologische Auswertung der Neuronenzahl der CA1-Region bei 6 Monate alten Tg4-42hom-Mäusen zeigte dabei einen signifikanten Neuronenverlust von -38 % im Vergleich zum Wildtyp. Im Gegensatz dazu ergaben die Analysen von Striatum und piriformem Kortex keine Unterschiede in den Zellzahlen bei selbigen. Darüber hinaus wurde die Aktivität von Mikrogliazellen mit und ohne Behandlung mit NT4X, einem für N-trunkierte Aβ-Peptide spezifischen Antikörper, im Bereich des Kortex von 6 Monate alten Tg4-42hom-Tieren untersucht. Dabei zeigte sich in der DAB-Immunhistochemie ein signifikanter Behandlungseffekt durch NT4X. Wohingegen die Aktivität der Mikroglia bei unbehandelten Tieren um +34% anstieg, konnte eine passive Immunisierung mit NT4X die Mikrogliose um -32% senken. Dementsprechend wurde durch die Behandlung mit NT4X ein bei den Wildtyp-Tieren als „normal“ angenommenes Niveau aktivierter Mikrogliazellen erreicht. Das neuartig generierte Mausmodell, das Bigen-Mausmodell, erlaubt erstmals genaue Analysen der Effekte einer Ko-Expression von Aβ4-42 und AβpE3-42. Bigene Mäuse zeigen neben ausgeprägten sensomotorischen Defiziten, die mit einer Akkumulation von intra- und extrazellulären Amyloid-Ansammlungen im Rückenmark korrelieren, eine deutliche Reduktion des Angstverhaltens. Ergänzend dazu konnten in dieser Arbeit erstmalig die Effekte beider Aβ-Peptide auf die Neuronenzahl im Hippocampus untersucht werden. Dazu wurden kresylviolett gefärbte Präparate mittels Design-basierter Stereologie ausgewertet. Es wurden die Zellzahlen der CA1-Region von homo- und hemizygoten Tg4-42- und TBA42-Mäusen mit den Zellzahlen von Bigenen im Alter von 3 und 6 Monaten verglichen. Dabei zeigte sich ein signifikanter alters- und genotypabhängiger Neuronenverlust im CA1-Band bei bigenen Tieren. Im Alter von 3 Monaten nahm die Nervenzellzahl bei den Bigenen um -42% verglichen mit der Wildtyp-Gruppe ab. Im Alter von 6 Monaten war die Reduktion der Zellzahl in der CA1-Region bei bigenen Tieren auf -47% im Vergleich zum Wildtyp vorangeschritten. Insgesamt war der Nervenzellverlust sowohl bei 3 als auch bei 6 Monate alten Bigenen stärker ausgeprägt als bei den gleichaltrigen homozygoten (und hemizygoten) Vergleichsgruppen. In Zusammenschau der in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse kann also abschließend festgehalten werden, dass N-trunkierte Aβ-Varianten, ob nun alleine für sich betrachtet oder in Ko-Expression, deutliche toxische Eigenschaften aufweisen und eine entscheidende Rolle im Rahmen der Alzheimer-Krankheit spielen. Umso mehr könnten die untersuchten Aβ-Peptide auch als Zielstruktur für mögliche Therapieansätze bei der Alzheimer-Krankheit anvisiert werdende
dc.description.abstractengAlzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative progressive disease, characterized by extracellular amyloid accumulation, neurofibrillary tangles and neuron loss. N-terminally truncated Aβ4-42 and pyroglutamate Aβ3-42 (AβpE3-42) as well as the full-length Aβ peptides Aβ1-40 and Aβ1-42 are major Aβ variants in AD brains. N-truncated Aβ variants show significantly higher aggregation potential compared to full-length Aβ in vitro. The neurotoxic and neurodegenerative effect was also observed in vivo in previous studies. Tg4-42 mice express human Aβ4-42 without developing any tau- or plaque pathology. In this mouse model, the level of steadily decreasing intraneuronal Aβ expression correlates well with neuron loss seen in the CA1 region of the hippocampus. In addition, the chronic burden of Aβ4-42 causes significant deficits in spatial working memory. Also TBA42 mice, only expressing AβpE3-42, show a rapidly advancing AD behavioral pathology with age-dependent loss of neurons in the hippocampus. In the present work additional data to the Tg4-42 mouse model could be collected. Intraneuronal Aβ expression was detected in the CA1 region of the hippocampus, the striatum and the piriform cortex area. A stereological quantification of neuron numbers of 6 month old Tg4-42 homozygous transgenic mice showed a significant neuron loss of -38% compared to wild-type animals. In contrast, analyzes of the striatum and piriform cortex revealed no differences in neuron numbers. In addition, the activity of microglia with and without treatment with NT4X, an antibody specific to N-truncated Aβ peptides, was examined in the cortex area of 6 month old Tg4-42 homozygous animals. DAB immunohistochemistry showed a significant treatment effect with NT4X. Whereas the activity of microglia in untreated animals increased by +34%, passive immunization with NT4X reduced microgliosis by -32%. Accordingly, treatment with NT4X achieved a level of activated microglia assumed to be normal in wild-type animals. The newly generated mouse model, the bigen mouse model, allows accurate analysis of the effects of co-expression of Aβ4-42 and AβpE3-42 for the first time. As previously described, bigenic mice were generated by crossing the TBA42 and Tg4-42 mouse models. In previous studies Bigenics not only show sensori-motor deficits correlating with an intra- and extracellular amyloid accumulation in the spinal cord, but also highly reduced anxiety levels. Additionally, in the present work the influence of the combination of both peptides to the number of neurons could be investigated for the first time. The number of neurons of homo- and hemizygous 3 and 6 month old Tg4-42 and TBA42 mice were compared with same-aged bigenic mice. A significant age- and genotype dependent neuron loss in the CA1 region was shown. At the age of 3 months, the neuron numbers in bigenic mice decreased by - 42% compared to the wild-type. At the age of 6 months, a progress of loss of neurons in the CA1 region was up to - 47% in Bigenics compared to wild-type animals. Overall, neuronloss was more pronounced in both 3 and 6 month old Bigenics than in the same aged homozygous (and hemizygous) control groups. In summary, the observations demonstrate that N-truncated Aβ variants, whether taken alone or in co-expression, have distinct toxic properties and play a crucial role in Alzheimer’s disease. All the more the investigated Aβ peptides might represent a possible target in therapeutic approaches for Alzheimer’s disease.de
dc.contributor.coRefereeOppermann, Martin Prof. Dr.
dc.subject.engN-truncated Aβde
dc.subject.engAlzheimer's diseasede
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0005-1275-3-6
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullGOK-MEDIZINde
dc.description.embargoed2019-10-29
dc.identifier.ppn1678932639


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