Der Wnt-Signalweg in der Makrophagen-induzierten Invasion von Brustkrebszellen
The role of Wnt signaling in macrophage-induced invasion of breast cancer cells
by Florian Klemm
Date of Examination:2010-10-11
Date of issue:2010-10-07
Advisor:Prof. Dr. Claudia Binder
Referee:Prof. Dr. Andreas Wodarz
Referee:Prof. Dr. Patricia Virsik-Köpp
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-852
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Description:Dissertation
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Abstract
English
The interactions between malignant tumor cells and the surrounding benign stromal cells are an important factor in tumor biology. Wnt proteins are potential candidates to mediate this communication. In both tumor cells and macrophages a basal expression of Wnt receptors, ligands and target genes could be demonstrated, suggesting a Wnt-sensitive phenotype. Coculture of MCF-7 cells with macrophages lead to up-regulation of Wnt5a in the latter. Recombinant Wnt 5a mimicked the coculture-induced invasiveness of tumor cells. Addition of the Wnt antagonist Dkk1 lead to an inhibition of both coculture and Wnt5a-induced invasion. In MCF-7 cells a functional β-Catenin-dependent pathway was a prerequisite for invasiveness. However, upon coculture no activation of the canonical or the alternative PKC pathway could be detected. Further studies revealed that in MCF-7 Wnt5a activates the promigratory PCP pathway through JNK and the c-jun/AP1 complex. Furthermore, it could be shown that Wnt5a regulates MMP-7 in macrophages. Wnt5a is therefore a central regulator of macrophage-induced invasion, because it regulates proteolytic activity of the macrophages as well as tumor cell invasion.
Keywords: breast cancer; macrophages; invasion; Wnt
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Die Interaktion zwischen malignen Tumorzellen und den umgebenden benignen Stromazellen stellt einen bedeutenden Aspekt der Tumorbiologie dar. Die Familie der Wnt-Signalproteine ist ein potentieller Mittler dieser Kommunikation. Anhand des Expressionsmusters von Wnt-Rezeptoren, -Liganden und Zielgenen konnte ein Wnt-sensitiver Phänotyp in Tumorzellen und Makrophagen identifiziert werden. Die Ko Kultur von MCF-7-Zellen mit Makrophagen führte in letzteren zu einer vermehrten Wnt 5a cDNA-Synthese und -Proteinexpression. Rekombinantes Wnt-5a konnte in in-vitro-Invasionsversuchen die durch Ko-Kultur-bedingte Invasionsteigerung nachahmen. Durch den physiologischen Wnt-Antagonist Dkk1 war eine Inhibition sowohl des Makrophagen-abhängigen Ko-Kultur-Effekts als auch der Wnt-5a-bedingten Invasivität der Tumorzellen erreichbar. In den MCF-7-Zellen war ein intakter kanonischer, d.h. β Catenin abhängiger, Wnt-Signalweg eine notwendige Voraussetzung für die Invasionssteigerung. Es erfolgte durch die Ko-Kultur jedoch keine nachweisbare Aktivierung der kanonischen oder der alternativen PKC-Signalkaskade in den malignen Zellen. Weiterführende Studien offenbarten die JNK sowie den c jun/AP1-Komplex und damit den promigratorischen PCP Signalweg als für die Invasionssteigerung kritischen Wnt 5a Effektor in MCF-7-Zellen. In den Makrophagen konnte MMP 7 als ein wichtiger Wnt abhängiger Faktor identifiziert werden. Wnt5a stellt somit einen zentralen Regulator der Makrophagen-induzierten Invasion dar. Dies betrifft sowohl die proteolytische Aktivität der Makrophagen als auch die Invasionssteigerung der Tumorzellen.
Schlagwörter: Brustkrebs; Makrophagen; Invasion; Wnt
