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Chemoresistenz als Folge einer Inhibition der zellulären Sauerstoffsensoren (Prolyl-4-Hydroxylase-Domäne)

dc.contributor.advisorKatschinski, Dörthe Prof. Dr.de
dc.contributor.authorBrökers, Nilsde
dc.date.accessioned2012-04-16T17:26:26Zde
dc.date.available2013-01-30T23:51:05Zde
dc.date.issued2011-10-18de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-B287-8de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-1092
dc.description.abstractDer Transkriptionsfaktor Hypoxie-induzierbarer Faktor (HIF) ist für die sauerstoffabhängige Genexpression von entscheidender Bedeutung. Es sind mehr als 100 Zielgene bekannt, die HIF-1-abhängig exprimiert werden und für eine Adaption an die Sauerstoffverhältnisse sorgen. Über eine Inhibition der Prolyl-4-Hydroxylase-Domäne-Enzyme (PHD), die die Aktivität der -Untereinheit regulieren, kann Einfluss auf den HIF-Signaltransduktionsweg genommen werden. In dieser Arbeit wurde der Einfluss einer Inhibition der PHDs auf die Chemoresistenz untersucht. Werden die PHDs unspezifisch mit dem 3-Oxoglutaratanalogon Dimethyloxalylglycin (DMOG) inhibiert, kommt es in HeLa-Zellen zu einer gesteigerten Chemoresistenz gegenüber Etoposid, nicht aber Carboplatin. In Tetrazyklin-induzierbaren PHD2-knock-down-HeLa-Zellen konnte ebenfalls eine Zunahme der Etoposid-spezifischen Chemoresistenz festgestellt werden. Dass die Etoposid-spezifische gesteigerte Chemoresistenz HIF-1-abhängig ist, konnte an Maus-embryonalen Fibroblasten (MEF-Hif-1 +/+- und MEF-Hif-1 -/--Zellen) gezeigt werden. Die verminderte zelluläre Zytotoxizität gegenüber Etoposid korreliert invers mit einer DMOG-induzierbaren, HIF-1 -abhängigen vermehrten MDR-1-Expression und gesteigerten Transportkapazität, die über RT-PCR, Immunoblots und Aktivitätsmessungen bestimmt wurden. Zusammenfassend zeigen die Daten, dass PHD-Inhibitoren HIF-1 -abhängig zu einer MDR- 1-vermittelten gesteigerten Chemoresistenz führende
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleChemoresistenz als Folge einer Inhibition der zellulären Sauerstoffsensoren (Prolyl-4-Hydroxylase-Domäne)de
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedIncreased chemoresistance induced by inhibition of HIF-prolyl-hydroxylase domain enzymes.de
dc.contributor.refereeKatschinski, Dörthe Prof. Dr.de
dc.date.examination2010-12-13de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaften, Biologiede
dc.description.abstractengThe hypoxia-inducible factor (HIF) is the master regulator for oxygen-dependent gene expression. The HIF signal transduction pathway can be manipulated by inhibiting the activity of the HIFalpha-regulating prolyl-4-hydroxylase domain (PHD) enzymes. The consequence of inhibiting the PHD activity for chemoresistance was studied. Inhibiting the PHD activity with the 2-oxoglutarate analog dimethyloxaloylglycine (DMOG) results in increased chemoresistance towards etoposide but not carboplatin in HeLa cells. Evidence for an etoposide-specific resistance, which develops as a consequence of inhibiting the PHD activity, was further supported in a tetracycline-inducible PHD2 knockdown HeLa cell model. The etoposide-resistance was mediated by HIF-1alpha as shown in mouse embryonic fibroblast HIF-1alpha(+/+) and HIF-1alpha(-/-) cells. Decreased cellular cytotoxicity after etoposide treatment inversely correlated with a dimethyloxaloylglycine (DMOG)-inducible, HIF-1alpha-dependent enhanced MDR-1 expression and efflux activity as determined by RT-PCR, immunoblots, and with the fluorescent dye DiOC2. Taken together, our data indicate that PHD inhibitors might increase chemoresistance of tumor cells in a HIF-1-dependent manner.de
dc.contributor.coRefereeWulf, Gerald Prof. Dr.de
dc.subject.topicMedicinede
dc.subject.gerHIF-1de
dc.subject.gerPHDde
dc.subject.gerChemoresistenzde
dc.subject.gerHypoxiede
dc.subject.gerEPOde
dc.subject.gerMDR1de
dc.subject.gerMDRde
dc.subject.engHIF-1de
dc.subject.engPHDde
dc.subject.engchemoresistancede
dc.subject.enghypoxiade
dc.subject.engEPOde
dc.subject.engMDR1de
dc.subject.engMDRde
dc.subject.bk44.37de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-3186-3de
dc.identifier.purlwebdoc-3186de
dc.affiliation.instituteMedizinische Fakultätde
dc.subject.gokfullMED 310: Physiologie / Pathophysiologie - Allgemein- und Gesamtdarstellungende
dc.identifier.ppn687823870de


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