Erhöhte Hypoxieempfindlichkeit in Hippokampusschnitten bei einem Mausmodell des RETT-Syndroms
Enhanced hypoxia susceptibility in hippocampal slices from a mouse model of RETT syndrome
by Marc Fischer
Date of Examination:2012-07-24
Date of issue:2012-07-26
Advisor:Prof. Dr. Michael Müller
Referee:Prof. Dr. Michael Müller
Referee:Prof. Dr. Peter Huppke
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Abstract
English
Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder caused by mutations in the X-chromosomal MECP2 gene encoding for the transcriptional regulator methyl CpG binding protein 2 (MeCP2). Rett patients suffer from episodic respiratory irregularities and reduced arterial oxygen levels. To elucidate whether such intermittent hypoxic episodes induce adaptation/preconditioning of the hypoxia-vulnerable hippocampal network, we analyzed its responses to severe hypoxia in adult Rett mice. The occurrence of hypoxia-induced spreading depression (HSD) – an experimental model for ischemic stroke – was hastened in Mecp2-/y males. The extracellular K+ rise during HSD was attenuated in Mecp2-/y males and the input resistance of CA1 pyramidal neurons decreased less before HSD onset. CA1 pyramidal neurons were smaller and more densely packed, but the cell swelling during HSD was unaffected. The intrinsic optical signal and the propagation of HSD were similar among the different genotypes. Basalsynaptic function was intact, but Mecp2-/y males showed reduced paired-pulse facilitation, higher field potential/fiber volley ratios but no increased seizure susceptibility. Synaptic failure during hypoxia was complete in all genotypes and the final degree of posthypoxic synaptic recovery indistinguishable. Cellular ATP content was normal in Mecp2-/y males, but their hematocrit was increased as was HIF-1α expression throughout the brain. This is the first study showing that in Rett syndrome, the susceptibility of telencephalic neuronal networks to hypoxia is increased; the underlying molecular mechanisms apparently involve disturbed K+ channel function. Such an increase in hypoxia susceptibility may potentially contribute to the vulnerability of male Rett patients who are either not viable or severely disabled.
Keywords: Rett Mecp2 spreading depression ionselective microelektrodes
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Trotz der systemisch hypoxischen Episoden,
denen die RETT-Mäuse aufgrund des verminderten Atemantriebs
verstärkt ausgesetzt sind, findet bei diesen Tieren keine neuronale
Präkonditionierung an niedrige Sauerstofflevel statt. Stattdessen
ist die Hypoxietoleranz der Mecp2-/y-Männchen sogar geringer als
die der Tiere mit Wildtyp-Allel. Wie das verfrühte Auftreten der
HSD zeigte, konnte das hippokampale Netzwerk der Mecp2-/y-Tiere
Phasen schwerer Hypoxie nicht so lange tolerieren wie bei gesunden
Tieren. Daraus folgt, dass die neuronalen Funktionen bei
Mecp2-/y-Tieren bei Sauerstoffmangelversorgung früher verloren
gehen und unter MeCP2-Defizienz neurologische Komplikationen, bei
denen es zu Hypoxie und metabolischem Stress im Hirn kommt, wie
z.B. Schlaganfall, reduzierte Perfusion oder Schädel-Hirn-Traumata
mit begleitendem Hirnödem, eine deutlich schlechtere Prognose haben
könnten. Auf der Suche nach der Ursache der erhöhten
Hypoxieempfindlichkeit scheinen die Kaliumströme während der frühen
Phase der Hypoxie und der HSD eine bedeutende Rolle zu spielen. Die
Kaliumionenkonzentration während der HSD ist in den Mecp2-/y-Tieren
deutlich niedriger und der Eingangswiderstand der CA1-Neurone zu
Beginn der Hypoxie noch vor der eigentlichen HSD ist weniger stark
vermindert. Dies lässt auf eine Fehlfunktion neuronaler
Kaliumkanäle im RETT-Syndrom schließen, welche in weiteren
Untersuchungen auf Zell- und Einzelkanalebene auch bestätigt wurde.
Eine veränderte relative Zellschwellung während der HSD als Ursache
für die abgeschwächten extrazellulären Konzentrationsveränderungen
des Kaliums ist mittels Indikator-Verdünnungsmethode nicht zu
beobachten. Zwar sind die Neurone dichter gepackt, aber sie sind
auch kleiner und mit weniger Dendritenfortsätzen bestückt. Wenn man
annimmt, dass diese erhöhte Hypoxieempfindlichkeit sich auf das
gesamte Gehirn erstreckt, wie weiterführende Untersuchungen der
HIF-1α-Expression vermuten lassen, könnten auch die kognitive
Dysfunktion und mentale Behinderung der RETT-Patienten zumindest
teilweise durch die Atemdysregulation und damit assoziierte
intermittierende systemische Hypoxie erklärt werden. Ein Aussetzen
des Atem- und Kreislaufzentrums im Hirnstamm unter Hypoxie wäre
besonders fatal, zumal die RETT-Patienten immer wieder unter
Atemstörungen und dadurch reduziertem O2-Angebot leiden. In der Tat
versterben ungefähr 25% der RETT-Patientinnen an akutem und
unerwartetem kardiorespiratorischen Versagen (Julu et al.
1997).
Schlagwörter: Rett Mecp2 spreading depression ionselektive Mikroelektroden