Neurodegeneration in toxin-mediated demyelinating animal models of Multiple Sclerosis
Neurodegeneration in Toxin-vermittelte demyelinisierende Tiermodellen der Multiplen Sklerose
by Natalia Manrique Hoyos
Date of Examination:2012-10-16
Date of issue:2012-11-05
Advisor:Prof. Dr. Mikael Simons
Referee:Prof. Dr. Mikael Simons
Referee:Prof. Dr. Wolfgang Brück
Referee:Prof. Dr. Till Marquardt
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3215
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Abstract
English
Myelin is produced by a specialized membrane of oligodendrocytes in the CNS. This multilayered structure enwraps axons, providing them with trophic support and facilitates the fast transmission of electric signals. To study the short-term impact of demyelination, histological analysis was performed in a mouse model where myelinating oligodendrocytes are ablated by the expression of diphtheria toxin receptor in mature oligodendrocytes and systemic diphtheria toxin injection. We observed that it results in a fatal disease where demyelination of white matter tracts is accompanied by microglia activation and axonal damage. We demonstrated that this model is therefore well suited for studying demyelination-mediated axonal injury and myelin degradation in the short term. To investigate the impact of episodes of reversible demyelination on long-term locomotor performance and neuro-axonal integrity, cuprizone-treated animals were monitored using motor skill sequence (MOSS), to observe whether a functional recovery was attained and maintained in the long-term. Despite complete apparent recovery, treated animals exhibited late-onset motor impairment and ongoing acute axonal damage. This model mimics many of the aspects of axonal pathology observed in chronic progressive MS and might therefore be useful in studying the factors initiating, sustaining or compensating axonal damage. Finally, since myelin neuroprotection most likely involves a direct communication between axons and oligodendrocytes, proteomic analysis of myelin fractions enriched in axo-glial regions was performed to identify novel candidates involved in axo-glial interaction in the context of myelin biogenesis. A battery of functional assays was established and use to evaluate identified candidates to determine their role in axoglial communication and myelin formation. We identified that some members of the IgLON family bound to both oligodendrocytes and axons. We observed that these proteins have no effect on the migration, proliferation, differentiation of oligodendrocyte precursor cells. However, we observed that one member, Ntm negatively impacts the early stages of myelination.
Keywords: Myelin; oligodendrocytes; axons; demyelination; diphtheria toxin; cuprizone; multiple sclerosis
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Myelin wird durch einem speziellen Membran von Oligodendrozyten im ZNS hergestellt. Diese mehrschichtige Struktur umhüllt Axonen mit ihner trophischen Unterstützung und erleichtert die schnelle Übertragung von elektrischen Signalen. Um die kurzfristigen Auswirkungen der Demyelinisierung zu untersuchen, die histologische Analyse in einem Maus-Modell wurde durchgeführt, wo die myelinisierende Oligodendrozyten wurden abgetragen durch die Expression von Diphtherie-Toxin-Rezeptor in reifen Oligodendrozyten und systemische Diphtherie-Toxin Injektionen.
Wir beobachteten, dass so eine Abtragung in einer tödlichen Krankheit resultiert, wo Demyelinisierung der weißen Substanz Bahnen durch Mikroglia Aktivierung von der axonalen Schäden begleitet wurde. Wir haben gezeigt, dass dieses Modell daher auch für das Studium von der kurzfristigen Demyelinisierung-vermittelte axonale Schädigung und Myelin Abbau geeignet ist.
Um die Auswirkungen der reversibel Demyelinisierungepisoden auf langfristige Bewegungsapparates Leistung und neuro-axonalen Integrität zu untersuchen, wurden Cuprizon-behandelten Tieren mit motorischen Sequenz (MOSS) überwachtet. Mit MOSS haben wir beobachtet, ob eine funktionelle Erholung erreicht und in langfristig erhalten konnte. Trotz die komplette scheinbare Erholung, die behandelte Tieren zeigten eine late-onset motorischen Beeinträchtigung und laufenden akuten axonalen Schädigung. Dieses Modell imitiert viele Aspekte der axonalen Pathologie bei chronisch progredienter MS und könnte daher bei der Untersuchung der Faktoren, die Initiierung, Aufrechterhaltung oder Kompensation axonalen Schädigunggenutzt werden.
Schließlich, weil Myelin Neuroprotektionwahrscheinlich eine direkte Kommunikation zwischen Axonen und Oligodendrozyten beinhaltet/braucht , Proteomanalyse der Myelin-Fraktionen in axo glialen Regionen ist durchgeführt, um neue Kandidaten in axo-glialen Interaktion im Rahmen des Myelin Biogenese beteiligt sind zu finden. Zahlreiche funktionalle Assays wurden gegründet und verwenden, um identifizierten Kandidaten zu bewerten, um ihre Rolle in axoglial Kommunikation und Myelinbildung zu bestimmen. Wir haben festgestellt, dass einige Mitglieder der IgLON Familie binden beide Oligodendrozyten und Axone. Wir beobachteten, dass diese Proteine kein Effekt auf die Migration, Proliferation, Differenzierung von der Oligodendrozyte-Vorläuferzellen haben. Allerdings beobachteten wir, dass ein Mitglied, Ntm wirkt sich negativ auf die frühen Phasen der Myelinisierung.
Schlagwörter: Myelin; Oligodendrozyten; Axonen; Demyelinisierung; Diphtherietoxin; Cuprizon; Multiple Sklerose
