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The role of E3 ubiquitin ligase FBXO31-SCF in neuronal morphogenesis

The role of E3 ubiquitin ligase FBXO31-SCF in neuronal morphogenesis

by Mayur Vadhvani
Doctoral thesis
Date of Examination:2012-10-24
Date of issue:2013-01-03
Advisor:Dr. Judith Stegmüller
Referee:Dr. Judith Stegmüller
Referee:Prof. Dr. Klaus-Armin Nave
Referee:Prof. Dr. Till Marquardt
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3270

 

 

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Name:vadhvani.pdf
Size:61.4Mb
Format:PDF
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Abstract

English

Neuronal development is coordinated by the interplay of extrinsic cues and intrinsic factors. These extrinsic cues act through multiple intracellular signaling pathways to regulate the cytoskeleton machinery of the neuron that is essential during neuronal morphogenesis. Recent evidence identifies the ubiquitin proteasome system (UPS) as a crucial cell-intrinsic regulator of neuronal development. The Skp1-Cullin1-F-box protein (SCF) E3 ubiquitin ligase and in particular the substrate-recruiting adaptor subunit F-box proteins have emerged as essential modulators of diverse aspects of neuronal development including progenitor proliferation, migration, axon and dendrite growth and synaptogenesis. In this study, I identified the brain-enriched centrosomal F-box protein FBXO31-SCF as a novel regulator of neuronal morphogenesis both in vitro and in the developing cerebellum. While my study identifies FBXO31-SCF as a regulator of axonal identity, I also found that FBXO31-SCF promotes of axon and dendrite growth in neurons. To gain mechanistic insight into the FBXO31-regulated phenotypes, I uncovered the polarity protein Par6c as a novel interaction partner and a bona de substrate of FBXO31. Further analysis revealed that FBXO31-SCF acts upstream of polarity complex protein Par6c to regulate axon growth but not dendrite growth in neurons. Taken together, my study gives a systematic insight into FBXO31-regulated events in developing neurons and thus introduces the E3 ubiquitin ligase FBXO31-SCF as a key regulator of neuronal development.
Keywords: Neuronal development; neuronal morphogenesis; ubiquitin proteasome system; FBXO31-SCF; axon and dendrite growth

Other Languages

Neuronale Entwicklung wird durch das Zusammenspiel von extrinsischen Signalen und intrinsischen Faktoren koordiniert. Diese extrinsischen Signale regulieren das Zytoskelett des Neurons über mehrere intrazelluläre Signalwege, welche während der neuronalen Morphogenese essentiell sind. Neuere Forschungsergebnisse zeigen das Ubiquitin-Proteasom System (UPS) als einen entscheidenden zell-intrinsischen Regulator von neuronaler Entwicklung. Die Skp-Cullin1-F-box Protein (SCF) E3-Ubiquitin Ligase und insbesondere die F-box Proteine als Substrat-rekrutierende Adaptor-Untereinheit wurden als essentielle Modulatoren von diversen Aspekten neuronaler Entwicklung identifiziert, z.B. Vorläuferzellen-Vermehrung, Zellwanderung, Axonen- und Dendritenwachstum und Synaptogenese. In der vorliegenden Studie habe ich das im Gehirn angereicherte, zentrosomale F-box Protein FBXO31-SCF als einen neuen Regulator neuronaler Morphogenese sowohl in vitro als auch im Cerebellum identifiziert. Meine Studie zeigt nicht nur, dass FBXO31-SCF als Regulator axonaler Identität agiert, sondern auch dass FBXO31-SCF Axonen- und Dendritenwachstum in Neuronen fördert. Um mechanistische Einsichten in die FBXO31-regulierten Phänotypen zu bekommen, habe ich das Polaritätsprotein Par6c als einen neuen Interaktionspartner und bona fide Substrat von FBXO31 herausgefunden. Weitere Analysen zeigten, dass FBXO31-SCF upstream vom Polaritätkomplexprotein Par6c in der Regulation von Axonen-, aber nicht Dendritenwachstum in Neuronen agiert. Zusammengefasst gibt meine Studie systematische Einsicht in FBXO31-regulierte Ereignisse in sich entwickelnden Neuronen und zeigt dadurch die E3-Ubiquitin Ligase FBXO31-SCF als einen Schlüssel-Regulator von neuronaler Entwicklung.
Schlagwörter: Neuronale Entwicklung; neuronalen Morphogenese; Ubiquitin-Proteasom System; FBXO31-SCF; Axonen und Dendritenwachstum
 

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