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Functions of Vti1a and Vti1b in the Development of the Mouse Nervous System: Evidence from Double Knockout Mice

dc.contributor.advisorKrieglstein, Kerstin Prof. Dr.de
dc.contributor.authorKunwar, Ajaya Jangde
dc.date.accessioned2013-01-31T08:06:42Zde
dc.date.available2013-01-31T08:06:42Zde
dc.date.issued2009-02-12de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F245-1de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-3634
dc.description.abstractUm die Homöostase aufrecht zu erhalten und adäquate Signalkaskaden in eukaryotischen Zellen zu ermöglichen, müssen Moleküle zu ihren korrekten intrazellulären Zielen transportiert werden, ohne dabei die strukturelle Integrität zellulärer Kompartimente zu beeinträchtigen. Dazu knospen Transportvesikel von intrazellulären Donororganellen ab, bewegen sich in Richtung einer Akzeptororganelle, docken an diese an und fusionieren schließlich mit ihr. SNARE (Soluble NSF attachment protein receptor)-Proteinen wurde eine zentrale Rolle bei der Steuerung der intrazellulären Lokalisationprozesse für die Membran zugeschrieben. Die SNAREs vti1a und vti1b stimmen zu 30% in ihrer Aminosäuresequenz überein und sind eindeutig aber dabei überlappend subzellulär lokalisiert. Vti1a wurde mit endosomaler Fusion und Recycling-Prozessen nach der Endozytose in Verbindung gebracht, während Vti1b mit später endosomaler Fusion und lysosomalen Abbauprozessen im Zusammenhang steht. Vti1a- und Vti1b-defiziente Mäuse, denen also beide endosomale SNARE-Proteine fehlen, sterben intrauterin kurz vor der Geburt, während Einzelknockouts und dreiallelige Mäuse überleben und ohne Probleme ein normales Alter erreichen. Diese Knockout-Mäuse zeigen Veränderungen im zentralen (ZNS) wie auch peripheren (PNS) Nervensystem. Im ZNS weisen sie geweitete Ventrikel und bestimmte Nervenfaserbahnen fehlen, unter ihnen die vordere Kommissur, die hippocampale Kommissur und mammilothalamische, spinotrigeminale, kortikospinale und pyramidale Bahnen. Die Dicke des Corpus callosum ist stark reduziert und thalamokortikale Axone können die pallio-subpalliale Grenze nicht überwinden. Andererseits erreichen nur wenige kortikothalamische Axone den Thalamus. Insgesamt weisen die Daten auf ein Defizit der Membranreorganisation hin, welches zu einem gestörten Axonwachstum führt. Zusätzlich weisen die KO-Mäuse Veränderungen des kortikalen Schichtungsmusters auf. Neurone der Schicht 5 fehlen ganz und Schicht 6 ist erweitert. Dies könnte an einer veränderten Zell Produktion der Ventrikularzone während der Entwicklung der kortikalen Schichten liegen. Die veränderte Produktivität könnte auf Störungen der Zellpolarität, dem Ausfall früher Schritte der abstammungsspezifischen Differenzierung aus neuralen Vorläufern oder beliebigen Veränderungen von Signalmolekülen, die solche Konsequenzen hervorrufen können, beruhen. Andererseits entwickeln die KO-Mäuse unterschiedlichste Ausprägungen einer Neurodegeneration verschiedener Typen von Ganglien im PNS. Trigeminale (TG), spinale (DRG) und nodosal-petrosale Ganglien weisen eine schwere Neurodegeneration (bis zu 98%) auf, während vestibuläre und cochleäre Ganglien nur 15-25% Degeneration zeigen. Diese Neurodegeneration könnte durch mangelnde Absicherung des retrograden Transports während der Entwicklung dieser Ganglien oder durch fehlende Bereitstellung einer effizienten Plasmamembran entstehen, die während der Ausbildung des axonalen Wachstumkegels benötigt wird. Das unterschiedliche Ausmaβ der Neurodegeneration in diesen Ganglien könnte durch die Distanz zwischen den Ganglien und ihren Zielgebieten erklärt werden. Im Vergleich zu TG und DRG besitzen vestibuläre und cochleäre Ganglien nahe gelegene Zielgebiete und könnten deshalb überleben. Der Gesamtphänotyp impliziert, dass vti1a- und vti1b-bezogene endosomale Funktionen kritisch für die Entwicklung des zentralen wie auch des peripheren Nervensystems sind.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isoengde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleFunctions of Vti1a and Vti1b in the Development of the Mouse Nervous System: Evidence from Double Knockout Micede
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedFunctions of Vti1a and Vti1b in the Development of the Mouse Nervous System: Evidence from Double Knockout Micede
dc.contributor.refereeWimmer, Ernst A. Prof. Dr.de
dc.date.examination2008-04-29de
dc.subject.dnb610 Medizin, Gesundheitde
dc.subject.gokMED 290de
dc.subject.gokMED 291de
dc.subject.gokMED 531de
dc.subject.gokMED 292de
dc.subject.gokMED 293de
dc.description.abstractengIn eukaryotic cells molecules need to be transported to their correct intracellular destination without compromising the structural integrity of cellular compartments in order to maintain homoeostasis and to allow appropriate signalling cascades in certain space and time. To accomplish this, transport vesicles bud from an intracellular donor organelle and then target, dock and fuse with an acceptor organelle. SNARE (Soluble NSF attachment protein receptor) proteins have been implicated as central in membrane trafficking events. SNAREs vti1a and vti1b share 30% similarity in their amino acid sequences and have a distinct but overlapping subcellular localization. Vti1a has been associated with endosomal fusion and recycling processes after endocytosis whereas vti1b is connected with late endosomal fusion and lysosomal degradation events. Mice deficient of both endosomal SNARE proteins, vti1a and vti1b, die during intrauterine life just before birth, whereas single knockouts and triallelic mice survive and reach normal age without difficulty. These KO mice have various changes in central (CNS) as well as peripheral nervous system (PNS). In CNS they show wide ventricles and lack several fibre tracts including anterior commisure, hippocampal commisure, mammilothalamic, spinotrigeminal, corticospinal and pyramidal tracts. Corpus callosum thickness is greatly impaired in middle and thalamocortical axons cannot cross pallio-subpallial border. On the other hand only a few corticothalamic fibres can reach thalamus, overall data suggesting a deficit in membrane reorganization leading to impaired axon growth. Additionally, the KO mice also show alteration in cortical layering pattern. Layer 5 neurons are missing and layer 6 is expanded. This could be due to altered productivity in the ventricular zone during cortical layer development. The altered productivity may arise due to disturbances in cell polarity, failure in early decisions regarding lineage-specific differentiation from neural progenitors or any changes in signal ling molecules that could cause such consequences. On the other hand in PNS, KO mice show various degrees of neurodegeneration in different types of ganglia. Trigeminal (TG), dorsal root (DRG) and nodose-petrosal ganglia show severe neurodegeneration (up to 98%) whereas vestibular and cochlear ganglia show only 15-25% degeneration. This neurodegeneration may arise due to a lack of retrograde trafficking support during development of these ganglia or due to lack of delivering efficient plasma membrane required during axonal growth cone formation. Disparity in neurodegeneration among these ganglia could be due to the distance between the ganglia and their target. Unlike TG and DRG, vestibular and cochlear ganglia have less distant and therefore are able to survive. Overall phenotype suggests that vti1a and vti1b related endosomal functions are crucial for development of central as well as peripheral nervous system.de
dc.contributor.coRefereePieler, Tomas Prof. Dr.de
dc.contributor.thirdRefereeKrieglstein, Kerstin Prof. Dr.de
dc.subject.topicMathematics and Natural Sciencede
dc.subject.gerSNAREde
dc.subject.gerendosomale Funktionende
dc.subject.gerVti1ade
dc.subject.gerVti1bde
dc.subject.engSNAREde
dc.subject.engEndocytosisde
dc.subject.engVti1ade
dc.subject.engVti1bde
dc.subject.engEndosome functionde
dc.subject.bk44.34de
dc.subject.bk44.35de
dc.subject.bk44.36de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2029-9de
dc.identifier.purlwebdoc-2029de
dc.identifier.ppn610575597de


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