Zirkulierende Nukleinsäuren im zellfreien Plasma von LTx-Patienten als Frühmarker einer Schädigung des Spenderorgans

Abstract

Meine Untersuchungen zeigen, dass es sich bei der zellfreien DNA (cfDNA, engl. cell-free DNA) des Spenderorgans (GcfDNA, engl. graft-derived cell-free DNA) um einen klinisch vielversprechenden Biomarker zur direkten Ermittlung der Organschädigung im Sinne einer „flüssigen Biopsie“ handelt. Alles was dafür notwendig ist, ist eine Blutprobe des Empfängerpatienten. Im Gegensatz zu konventionellen Markern wird die Organschädigung unmittelbar, direkt und hochspezifisch angezeigt. Durch neue Entwicklungen in der Labordiagnostik lässt sich dieser Marker im routinemäßigen Einsatz mittels digital droplet PCR (ddPCR) bestimmen. Die Analyseergebnisse können bei verhältnismäßig niedrigen Kosten innerhalb eines Arbeitstages erstellt werden. Unmittelbar nach Transplantation ist bei allen Patienten eine sehr hohe Konzentration der GcfDNA messbar. Innerhalb von wenigen Tagen fallen die Werte schnell ab und erreichen die Größenordnung stabiler Transplantatempfänger, die in der Lebertransplantation unter 10% liegen. Dabei besteht keine signifikante Korrelation der initialen GcfDNA-Freisetzung mit der Ischämieschädigung des Spenderorgans, ermittelt durch die Dauer der kalten Ischämiezeit (WIZ). Bei unzureichender Immunsuppression ist eine erhöhte GcfDNA-Freisetzung zu beobachten. Mithilfe der GcfDNA als Marker der Organintegrität lässt sich auch der gemeinsame Effekt verschiedener Immunsuppressiva ermitteln. Die GcfDNA verhält sich dabei umgekehrt proportional zur immunsuppressiven Therapie. Patienten mit akuten Abstoßungen haben im Mittel GcfDNA-Werte oberhalb von 50%. Die GcfDNA-Werte sind bereits mehrere Tage vor einer klinisch manifestierten akuten Abstoßung erhöht. Auch eine virusassoziierte Transplantatschädigung durch Hepatitis C manifestiert sich in vergleichsweise höheren GcfDNA-Werten. Cholestasen gehen hingegen nicht mit erhöhten GcfDNA-Werten einher. Die immunsuppressive Therapie könnte sich durch den routinemäßigen Einsatz der GcfDNA sicherer, einfacher, zuverlässiger und individueller gestalten lassen. Unter-Immunsuppressionen und daraus resultierende Abstoßungen würden sich bereits in der subklinischen Phase erkennen lassen und die Therapie von der bloßen Reaktion auf klinische Ereignisse hin zur Prävention verschieben. Um das Ziel einer personalisierten Medizin zu erreichen, könnte die Immunsuppression für jeden Patienten auf das absolut notwendige und damit gegenüber der bisherigen Praxis optimale Maß festgelegt werden. Geringere Nebenwirkungen und eine Reduktion der Kosten für das Gesundheitswesen wären die Konsequenz. Dieser Marker könnte dazu beitragen, das finale Ziel, nämlich eine Verbesserung des Langzeiterfolges nach Organtransplantationen, zu erreichen. Multizentrische Studien zur Validierung dieses Markers vor dem routinemäßigen Einsatz laufen bereits.