Early synaptic imbalance in genetic mice models of Autistic Spectrum Disorders
Early synaptic imbalance in genetic mice models of Autistic Spectrum Disorders
by Lucian Medrihan
Date of Examination:2008-04-30
Date of issue:2008-11-12
Advisor:Prof. Dr. Weiqi Zhang
Referee:Prof. Dr. Weiqi Zhang
Referee:Prof. Dr. Nils Brose
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3170
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Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract
English
Autism and Rett Syndrome have been proposed to result from a dysfunction in postnatal or experience-dependent synaptic plasticity. Mice models in which selected candidate genes were mutated were generated and the behavioural phenotype of these mice presents strong similarities with the symptoms of human patients.Mutations in the X-chromosomal gene that encodes the transcriptional repressor methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2) lead to Rett syndrome, thus MeCP2-mutant mice have been generated to study the molecular mechanisms of the disease. Behavioural abnormalities and the development of disease in the MeCP2 deficient mice are similar to human patients. Various synaptic impairments have been proposed for these mice, however, it remained unclear, which transmitter and receptor systems are predominantly involved, and when in development the cellular defects become apparent.Neuroligins are a family of cell adhesion proteins involved in synaptic maturation and frequently found to be mutated in autistic patients. Deletions of all neuroligins leads to lethality, thus individual KO mice in which only one isoform was deleted were created in order to investigate the functional role of these proteins. We investigate here postnatal changes in synaptic transmission of neuroligin-1 deficient mice.Neurobeachin (Nbea) is a multidomain neuron-specific protein, highly expressed in the brain during development. Although the function of Nbea is still unknown, published evidence suggests a role in synaptic membrane protein trafficking. The Nbea gene spans in one of the chromosomal fragile sites with high risk for autism, and the deletion of this gene in mice leads to a lethal phenotype.Although all these mice models show no obvious neurodegeneration, the mutations always lead to a lethal phenotype, leaving us to investigate if dysfunctions in synaptic maturation and transmission may be the cause of such a dramatic outcome. We restricted our research to postnatal stages, since the ASDs have an interesting development in the first stages of life in human patients. For this, we used as a model brainstem respiratory network, a neuronal network that is functional at birth. Our aim is to find common patterns in postnatal maturation of synaptic transmission in these mice models in order to get an insight in the development of ASDs from early stages.
Keywords: autism; Rett; MeCP2; Neuroligin; Neurobeachin
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Gängige Hypothesen zur Entwicklung von Autismus und Rett Syndrom gehen davon aus, dass diese durch eine Fehlfunktion der postnatalen oder erfahrungsabhängigen synaptischen Plastizität hervorgerufen werden. Zur Untersuchung dieser Hypothese wurden Mausmodelle generiert, in welchen die Gene mutiert wurden, die die wahrscheinlichste Ursache für diese Erkrankungen sind. Diese Mäuse zeigen Verhaltensmuster welche den Symptomen in menschlichen Patienten sehr ähnlich sind.Mutationen in dem X-Chromosomalen Gen für den Transkriptionsrepressor methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) resultierten im Rett Syndrom. Dies ermöglicht die Untersuchung der molekularen Mechanismen dieser Krankheit anhand der MeCP2 Mutante. Sowohl Verhaltensstörungen als auch die Entwicklung der Krankheit in den MeCP2 defizienten Mäusen zeigen große Ähnlichkeit zu Beobachtungen an menschlichen Patienten. Obwohl es verschiedene Vorschläge für mögliche Störungen der synaptischen Funktion gibt ist es bisher unklar welche Transmitter und Rezeptoren eine Rolle spielen. Darüber hinaus ist es nicht geklärt zu welchem Zeitpunkt in der Entwicklung sich die zellulären Defekte manifestieren.Neuroligine, eine Familie von Zelladhäsionsproteinen, spielen eine wichtige Rolle bei der Reifung von Synapsen. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass diese Proteine in autistischen Patienten häufig Mutationen aufweisen. Mausmutanten in denen alle Neuroligine eliminiert wurden sind nicht lebensfähig. Um trotzdem die Funktion dieser Proteine untersuchen zu können, wurden verschiedene Mutanten gezüchtet, in welchen individuelle Neuroligine entfernt wurden. Wir haben postnatale Veränderungen in der synaptischen Übertragung von Neuroligin-1 defizienten Mäusen untersucht.Neurobeachin (Nbea) ist ein spezifisch neuronales Multidomainprotein, welches während der Entwicklung im Gehirn exprimiert wird. Obwohl die Funktion von Nbea bisher nicht geklärt werden konnte gibt es Hinweise auf eine Beteiligung am Proteintransport in Synapsen. Das Nbea Gen befindet sich in einer chromosomalen Region mit erhöhter Mutationsrate in autistischen Patienten. Mäuse in denen dieses Gens entfernt wurde sind nicht lebensfähig.Obwohl in all diesen Mausmodellen keine Hinweise auf Neurodegeneration gefunden wurden, sind Mutationen der entsprechenden Gene lethal. Wir untersuchten daher, ob Fehlfunktionen in der Reifung von Synapsen oder der synaptischer Übertragung die Ursache für diesen dramatischen Effekt sind. Wir beschränkten uns auf die Untersuchung früher postnataler Entwicklungsstadien, da die autism spectrum disorder (ASD) sich bereits in früher Kindheit manifestiert. Das respiratorische System im Hirnstamm dient als unser Modellsystem, da es schon bei Geburt ein funktionelles neuronales Netzwerk darstellt. Unser Ziel ist, Übereinstimmungen bezüglich der postnatalen Reifung der synaptischen Übertragung in den verschiedenen Mausmodellen zu finden. Derartige Muster können Aufschluss über die Anfangsstadien der Entwicklung von ASD geben.
Schlagwörter: Autismus; Rett; MeCP2; Neuroligin; Neurobeachin
