Cortical development and myelination in the absence of Schizophrenia susceptibility gene Neuregulin1

Abstract

Das Neuregulin1 (NRG1)-Gen auf Chromosom 8p des Menschen kodiert für eine Familie von Wachstumsfaktoren, die über ihre EGF-ähnliche Domäne Rezeptor-Tyrosinkinasen der ErbB-Familie aktivieren. NRG1 spielt eine maßgebliche Rolle bei der Myelinisierung des peripheren Nervensystems (PNS). Ein besseres Verständnis der Funktion des NRG1-ErbB-Signalwegs ist von großer Bedeutung, da Varianten des NRG1-Gens als mögliche Risikofaktoren bei der Enstehung von Schizophrenie identifiziert wurde. Einige in vitro-Studien deuten daraufhin, dass NRG1 an einer Reihe von Entwicklungsprozessen im Zentralnervensystem (ZNS) beteiligt sein könnte, z. B. bei der Differenzierung von Oligodendrozyten und der Myelinisierung, der neuronalen Migration und der Regulation synaptischer Plastizität. Da Mausmutanten des NRG1-Gens bereits während der Embryonalentwicklung sterben, ist die genaue in vivo-Funktion von NRG1 im Gehirn allerdings nocht nicht bekannt. Um einen besseren Einblick in die Gehirnfunktion von NRG1 zu erhalten, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Reihe von Mausmutanten erzeugt, bei denen der Verlust der NRG1-Expression zu verschiedenen Zeitpunkten der Gehirnentwicklung eintritt. Überraschenderweise liegen in Mausmutanten mit einem Verlust der NRG1-Funktion in Vorläuferzellen des Vorderhirns ab dem 10. Embryonaltag (E10) oder in Projektionsneuronen des Vorderhirns ab E12 oder dem 5. Postnataltag (P5) keine deutlichen Entwicklungsdefekte im Kortex oder bei der Myelinisierung vor. Der komplette Verlust der NRG1-Funktion in allen neuralen Zellen des Gehirns führt zwar zum Tod kurz nach der Geburt, aber selbst in diesen Mutanten ist die Entwicklung von Oligodendrozyten nahezu unbeeinträchtigt. Diese Beobachtungen legen nahe, dass die Myelinisierung im ZNS nicht auf den NRG1-ErbB-Signalweg angewiesen ist. Auf welche Weise Varianten des NRG1-Gens das Risiko erhöhen, an Schizophrenie zu erkranken, ist z. Z. nicht bekannt. Bei der Analyse von Mausmutanten mit einer Inaktivierung von NRG1 in Projektionsneuronen nach P5, wurden Beinträchtigungen des akustischen Schreckreflexes und der Lernfähigkeit nachgewiesen. Während allerdings die Gabe von MK-801, eines Glutamatrezeptor-Blockers, in Kontrolltieren psychoseartige Reaktionen auslöst, waren NRG1-Mutanten teilweise vor der MK-801-Wirkung geschützt. Darüberhinaus führt der Verlust der NRG1-Funktion in Vorläuferzellen des Vorderhirns zu Krampfanfällen und einer veränderten Anzahl von Interneuronen. Diese Beobachtungen deuten daraufhin, dass der NRG1-ErbB-Signalweg die Funktion exzitatorischer und inhibitorischer Synapsen moduliert.