Plasma Factors as Endogenous Agonists and Modulators of TLR4 Signaling in Microglia

Abstract

Toll-like Rezeptoren (TLRs) umfassen eine Familie von Mustererkennungsrezeptoren welche Pathogen-assoziierte molekulare Muster erkennen (PAMPs) ein Repertoire von evolutionär konservierten strukturellen Motiven in Mikroben. TLRs werden von Zellen des angeborenen Immunsystems, wie ZNS-Mikroglia, exprimiert und lösen komplexe Gen Aktivierungen und funktionelle Mechanismen der Abwehr aus. Zusätzlich können TLRs auf bestimmte endogene Moleküle ansprechen, welche durch Zell- und Gewebsschädigung generiert, freigesetzt oder strukturell modifiziert werden und dadurch als Schädigungs-assoziierte molekulare Muster (DAMPs) wirken können. Diese Studie konzentrierte sich auf ausgewählte Plasmaproteine, die an der Koagulation beteiligt sind (ThrombinHMWM, Fibronektin) oder zum humoralen Arm der erworbenen Immunität gehören (Immunoglobuline). Wir konnten zeigen, dass sie als TLR4-agonistische DAMP Signale wirken, untersuchten die molekularen Voraussetzungen für ihr DAMP Potential und charakterisierten ihre Abhängigkeit von TLR4, assoziierten Rezeptoren und intrazelluären Signalelementen. Eine störende Kontamination durch bakterielles Lipopolysaccharid (LPS), den mikrobiellen TLR4-Agonisten, konnte ausgeschlossen werden. Die Rekrutierung von Ko-Rezeptoren in einem TLR4-zentrierten Komplex scheint zu einer Liganden-spezifischen Antwort beizutragen und die resultierenden reaktiven Phänotypen können individuell durch Schlüsselzytokine moduliert werden. Zusammengefasst zeigen die Daten die Vielseitigkeit des mikroglialen TLR4-Systems, eine Auswahl von verschiedenen Liganden zu erkennen und zu interpretieren. TLR4 könnte deshalb ein Entscheidungsträger für mikrogliale Reaktionen auf PAMPs und DAMPs in infektiösen und nicht-infektiösen Situationen sein.