Neuroligin 2 Induced Allosteric Transition of Collybistin Underlies Inhibitory Postsynaptic Differentiation

Abstract

Synaptische Inhibition ist essentiell für die Hirnfunktion. GABAerge und glycinerge Synapsen vermitteln die schnelle Inhibition im zentralen Nervensystem von Säugetieren und balancieren die Aktivität in neuronalen Netzwerken aus. An der inhibitorischen Postsynapse akkumulieren GABA und Glycinrezeptoren an einem Proteingerüst, das aus dem Protein Gephyrin besteht. Durch eine Interaktion mit Neuroligin 2, einem Mitglied der Neuroligin-Familie der synapsenorganisierenden Zelladhäsionsmoleküle, wird Gephyrin an Stellen gegenüber von präsynaptischen Endigungen rekrutiert, die GABA oder Glycin freisetzen. Ein weiteres Gephyrin-bindendes Molekül, Collybistin, reguliert diesen Rekrutierungsprozess, indem es als Schalter in Membranbereichen aktiviert wird, in denen Neuroligin 2 akkumuliert wird. Diese Collybistin-Aktivierung führt zum Anlagern des Gephyrin-Gerüstes an der postsynaptischen Membran und erlaubt so die nachfolgende Assemblierung von Rezeptoren. Trotz vieler Studien über die kritische Rolle von Collybistin für die Entwicklung inhibitorischer Synapsen ist der Mechanismus der Collybistin-Funktion weiterhin unbekannt. In der vorliegenden Arbeit wurden die strukturellen Grundlagen der Collybistin-Funktion und die Lipid-Interaktionen von Collybistin untersucht. Die Ergebnisse führten zur Identifikation von zwei entscheidenden molekularen Mechanismen: (1) Eine durch Neuroligin-2-Bindung induzierte Konformationsänderung des Collybistinproteins, und (2) die darauf folgende, durch Protein-Lipid-Interaktionen vermittelte Bindung des Gephyrin-Collybistin-Komplexes an die Plasmamembran. Die vorliegenden Daten führen zu einem kohärenten molekularen Modell zum Aufbau inhibitorischer Synapsen und schließen eine Lücke in unserem bisherigen Verständnis der Entwicklung synaptischer Inhibition innerhalb des zentralen Nervensystems von Säugetieren.