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dc.contributor.advisor Bayer, Thomas A. Prof. Dr. de
dc.contributor.author Christensen, Ditte Zerlang de
dc.date.accessioned 2013-02-08T09:48:36Z de
dc.date.available 2013-02-08T09:48:36Z de
dc.date.issued 2010-01-18 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-FB2E-4 de
dc.description.abstract Die Alzheimer Demenz (AD) ist neuropathologisch durch das Auftreten von β-Amyloid (Aβ) und Neurofibrillenbündeln, die aus hyperphosphoryliertem Tau Protein bestehen, charakterisiert. Die Ablagerung von Aβ Peptiden wird als ursächlicher pathologischer Mechanismus betrachtet, da familiär auftretende Mutationen in Proteinen die in der Aβ?Kaskade eine Rolle spielen unweigerlich zur AD führen. Im Gegensatz dazu führen Mutationen im Tau Protein zu Fronto-Temporaler Demenz. Die Amyloid-Hypothese geht davon aus, dass die Akkumulation von Aβ42 ursächlich für die Beeinträchtigung von Nervenzellen und Synapsen ist und letztendlich zu Verhaltensdefiziten führt. Für viele Jahre galt das Hauptaugenmerk der Amyloid-Hypothese dem Auftreten extrazellulärer Aβ-Plaques. In einer Vielzahl von Mausmodellen, die auf familiären Mutationen basieren, konnte die Ablagerung dieser Plaques erfolgreich nachgebildet werden, allerdings traten nur schwache Verhaltensdefizite und kein deutlicher Nervenzellverlust auf. Extrazelluläre Plaque-Pathologie korreliert darüber hinaus nicht mit bei AD Patienten beobachteten kognitiven Defiziten und kommt auch bei Kontrollpatienten vor, die keine Anzeichen einer Demenz aufweisen. Kürzlich wurde eine modifizierte Amyloid-Hypothese vorgestellt, in der frühen intrazellulären Aβ-Akkumulationen, im Gegensatz zu extrazellulären Aβ Plaques eine zentrale Rolle in der pathologischen Kaskade zukommt. Allerdings ist das Vorkommen intrazellulärer Aβ Peptide bei der AD noch Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion. Die vorliegende Arbeit untersucht das Vorkommen intrazellulärer Aβ Peptide im Hirngewebe von Alzheimer Patienten, sowie deren Rolle im Gegensatz zu extrazellulärer Plaquepathologie in transgenen Mausmodellen der AD. Nervenzellverlust, axonale Pathologie und funktionelle Defizite im Hinblick auf die Regulation der Expression früher Gene (immediate early genes, IEG) werden dabei besonders berücksichtigt. Im Hinblick auf pathologische Veränderungen bestätigt die vorliegende Arbeit die modifizierte Amyloid-Hypothese. Die Ergebnisse unterstützen die Rolle von intraneuronalem Aβ als früher Auslöser der pathologischen Kaskade und zeigen einen deutlichen Zusammenhang zu axonaler Degeneration und Nervenzellverlust auf. Im Gegensatz dazu scheinen extrazelluläre Plaques eher an funktionellen Defiziten wie etwa der Induktion von IEGs bei neuronaler Aktivität, nicht aber am Nervenzellverlust beteiligt zu sein. Durch eine Optimierung des immunhistochemischen Färbeprotokolls konnte eine deutliche Färbung intraneuronaler Aβ Peptide in Nervenzellen des Hippokampus im Hirngewebe von AD Patienten nachgewiesen werden. Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen der Präsenz des ApoE4 Allels, einem bekannten Risikofaktor für die AD, und intraneuronalem Aβ gefunden, was die wichtige Rolle von Aβ Peptiden innerhalb von Nervenzellen bei der Pathologie der AD unterstreicht. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso eng de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ de
dc.title Pathological Alterations Induced by intraneuronal in Alzheimer’s Disease de
dc.type doctoralThesis de
dc.contributor.referee Ehrenreich, Hannelore Prof. Dr. Dr. de
dc.date.examination 2009-10-28 de
dc.subject.dnb 570 Biowissenschaften, Biologie de
dc.subject.gok Molekularbiologie (PPN61946299X) de
dc.subject.gok Neurologie (PPN619876247) de
dc.subject.gok Molekularbiologie (PPN619875186) de
dc.description.abstracteng Alzheimer’s disease (AD) is pathologically characterized by the deposition of amyloid beta (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFT) consisting of hyperphosphorylated tau protein. Since familial mutations in proteins involved in the Aβ generating cascade inevitably lead to AD, the deposition of Aβ is widely believed to be the underlying pathological mechanism of AD. In contrast, mutations in tau lead to frontotemporal dementia. The amyloid hypothesis states that the accumulation of Aβ42 is the underlying cause of AD driving neuron and synapse impairment and loss, eventually leading to behavioral deficits. For many years, the focus of the Aβ hypothesis has been the extracellular deposition of Aβ plaques; however numerous mouse models have been generated based on the familial AD mutations successfully modeling the deposition of Aβ plaques, but with little or no behavioral deficits and only seldom showing a loss of neurons. Furthermore, Aβ plaque deposition does not correlate well with cognitive decline in AD patients and can be found in non-demented controls as well as in AD patients. Recently, a modification of the amyloid hypothesis has been introduced suggesting that intraneuronal accumulation of Aβ rather than extracellular Aβ plaque deposition may be an early pathological hallmark of AD initiating pathological events. However, the presence of intraneuronal Aβ in the human AD brain is currently under debate. The present thesis investigates the presence of intraneuronal Aβ in human AD brain tissue and studies the role of intraneuronal Aβ versus plaques in transgenic mouse models of AD focusing on neuron loss, fiber pathology, and functional deficits concerning immediate early gene (IEG) regulation. Concerning pathological alterations, the present thesis corroborates the intraneuronal Aβ hypothesis, supporting the view of intraneuronal Aβ as an early pathological initiator and showing strong implications for intraneuronal Aβ in the generation of large plaque-independent axonal fiber pathology and neuronal loss. In contrast, plaques are found likely to cause functional disturbances such as deficits in the induction of IEGs upon neuronal activity, but seem not to be involved in the loss of neurons. Optimization of the immunohistochemical staining method for the detection of intraneuronal Aβ peptides provided a strong and robust staining of intraneuronal N-terminal Aβ peptides as well as fibrillar oligomeric Aβ and Aβ fibrils in neurons of the hippocampal formation of AD brain tissue. Finally, a highly significant correlation was identified between the accumulation of intraneuronal N-terminal Aβ peptides and the well-recognized AD risk factor of having one ApoE4 allele, emphasizing an important role of intraneuronal Aβ in AD pathology. de
dc.contributor.coReferee Hanisch, Uwe-Karsten Prof. Dr. de
dc.subject.topic Molecular Biology & Neurosciences Program de
dc.subject.eng Alzheimer´s disease de
dc.subject.eng Abeta de
dc.subject.eng transgenic mice de
dc.subject.eng intraneuronal Abeta de
dc.subject.eng immunohistochemistry de
dc.subject.bk 42.13 de
dc.subject.bk 42.15 de
dc.subject.bk 44.90 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2348-7 de
dc.identifier.purl webdoc-2348 de
dc.affiliation.institute Göttinger Graduiertenschule für Neurowissenschaften, Biophysik und molekulare Biowissenschaften (GGNB) de
dc.identifier.ppn 737899891 de

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