Endothelial plasticity in fibrosis and epigenetics as a therapeutic target

by Melanie Hulshoff née Melissa Stephanie Hulshoff
Doctoral thesis
Date of Examination:2020-12-07
Date of issue:2021-11-26
Advisor:Prof. Dr. Elisabeth Zeisberg
Referee:Prof. Dr. Steven Johnsen
Referee:Prof. Dr. Bernd Wollnik
Referee:Prof. Dr. Jan-Luuk Hillebrands
Referee:Prof. Dr. Marie-Jose T. H. Goumans
Referee:Prof. Dr. Viacheslav O. Nikolaev
Referee:Prof. Dr. André Fischer
Referee:Prof. Dr. Marianne G. Rots
Referee:Prof. Dr. Robert H. Henning
Persistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8941

 

 

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Name:eDiss_Fibrosis and Epigenetics_Hulshoff_2021.pdf
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Abstract

English

In this thesis, we aim to (1) uncover novel (epi)genetic regulatory mechanisms that affect endothelial plasticity as an underlying cause of organ fibrosis, and (2) to therapeutically target (epi)genetic regulatory mechanisms to combat organ fibrosis. We identified relevant epigenetic changes during endothelial-to mesenchymal transition (EndMT), a specific form of endothelial plasticity, in different disease contexts and investigated the impact of different EndMT triggers (such as hypoxia and high glucose) and unraveled the epigenetic changes they induce. Moreover, we have investigated their relevance to the induction and progression of EndMT. Also, we performed stage-specific mapping of EndMT to identify genetic regulatory mechanisms that drive the active stage of transition. For the second aim, we demonstrate that Serelaxin, a recombinant form of the human Relaxin-2 hormone, alleviates cardiac fibrosis in part through the inhibition of EndMT. We also discussed the mechanisms involved in the reciprocal relationship between chronic kidney disease and cardiac fibrosis and identified microRNAs as potential profibrotic kidney-heart messengers. Moreover, we identified relevant possibilities and in vivo applications of CRISPR/Cas derivatives. This gene modulating tool is applied to target epigenetic modifications which alleviate both renal and cardiac fibrosis. In conclusion, in this thesis we have shown that in fibroproliferative diseases, endothelial plasticity is highly regulated by epigenetic modifications (part I). These epigenetic modifications may offer new therapeutic approaches. Indeed, we demonstrate that epigenetic modifications can be targeted in vivo, which results in alleviated organ fibrosis (part II).
Keywords: Endothelial plasticity; Fibrosis; Epigenetics

German

Diese Arbeit hat zum Ziel, (1) neue (epi)genetische Regulationsmechanismen für endotheliale Plastizität zu identifizieren, welche ursächlich zur Organfibrose beiträgt und (2) diese (epi)genetischen Regulationsmechanismen und damit Organfibrose therapeutisch zu beeinflussen. Wir konnten relevante epigenetische Veränderungen während der endothelial-mesenchymalen Transition (EndMT, welche eine besondere Form der endothelialen Plastizität darstellt) im Kontext verschiedener Krankheiten identifizieren und den Einfluss von verschiedenen Auslösefaktoren für EndMT (wie z.B. Hypoxie oder ein hoher Glucosespiegel) sowie die epigenetischen Veränderungen, die sie induzieren, offenlegen. Zusätzlich haben wir deren Relevanz hinsichtlich der Induktion und Aufrechterhaltung der EndMT untersucht. Weiterhin haben wir EndMT in verschiedenen Stadien untersucht, um genetische Regulationsmechanismen, die das aktive Stadium der Transition steuern, zu identifizieren. Für das zweite Ziel konnten wir zeigen, dass Serelaxin, eine rekombinante Form des humanen Relaxin-2-Hormons, Herzfibrose zumindest teilweise durch die Inhibition der EndMT reduzieren kann. Außerdem haben wir die Mechanismen betrachtet, welche in den reziproken Zusammenhang zwischen chronischer Nierenerkrankung und Herzfibrose involviert sind und haben microRNAs identifiziert, die möglicherweise als pro-fibrotische Nieren-Herz-Botenstoffe wirken. Ebenfalls konnten wir neue relevante Möglichkeiten und in-vivo Applikationen von CRISPR/Cas-Derivaten identifizieren. Diese Möglichkeit der Genmodulation wirkt gezielt auf epigenetische Modifikationen, welche sowohl Nieren- als auch Herzfibrose reduzieren können. Zusammenfassend haben wir in dieser Arbeit gezeigt, dass die endotheliale Plastizität bei fibroproliferativen Erkrankungen durch epigenetische Modifikationen stark beeinflusst wird (Teil 1). Diese epigenetischen Modifikationen könnten neue therapeutische Angriffspunkte darstellen. Diesbezüglich konnten wir zeigen, dass epigenetische Modifikationen in vivo gezielt verändert und damit Organfibrose reduziert werden kann (Teil 2).

Other Languages

De doelen van dit proefschrift zijn om (1) nieuwe (epi)genetische mechanismen te ontdekken die de plasticiteit van het endotheel beïnvloeden als onderliggende oorzaak van fibrose, en (2) om therapieën te richten op (epi)genetische mechanismen om fibrose tegen te gaan. We hebben relevante (epi)genetische veranderingen geïdentificeerd gedurende de endotheel-naar mesenchym transitie (EndMT), een specifieke vorm van plasticiteit van het endotheel, in verschillende ziektes en hebben de impact van verschillende EndMT triggers (zoals hypoxie en een hoog glucose concentratie) onderzocht en de epigenetische veranderingen die zij teweeg brengen. Bovendien hebben we hun relevantie voor de inductie en progressie van EndMT onderzocht. Ook hebben we verschillende fases van EndMT in kaart gebracht om genetische mechanismen te identificeren die verantwoordelijk zijn voor de actieve fase van transitie. Voor het tweede doel hebben we laten zien dat Serelaxin, een recombinante vorm van het Relaxin-2 hormoon in de mens, fibrose in het hart verlicht door het gedeeltelijk remmen van EndMT. We hebben ook de mechanismen besproken die betrokken zijn bij de wederzijdse relatie tussen chronische nierziekten en fibrose in het hart, en hebben microRNAs als potentiële profibrotische nier-hart boodschappers geïdentificeerd. Ook hebben we relevante mogelijkheden en in vivo applicaties van CRISPR/Cas derivaten geïdentificeerd. Dit gen modulerend hulpmiddel is toegepast om zich op epigenetische modificaties te richten wat leidt tot verlichting van fibrose in de nieren en het hart. Om samen te vatten, in dit proefschrift hebben we laten zien dat de plasticiteit van het endotheel in fibroproliferatieve ziektes gereguleerd is door epigenetische veranderingen (deel I). Het aangrijpen van deze epigenetische veranderingen zou nieuwe therapeutische benaderingen teweeg kunnen brengen. We laten inderdaad zien dat we therapeutische benaderingen kunnen richten op epigenetische veranderingen, wat leidt tot verlichting van fibrose (deel II).
 
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