dc.contributor.advisor | Zeisberg, Elisabeth Prof. Dr. | |
dc.contributor.author | Hulshoff, Melanie | |
dc.date.accessioned | 2021-11-26T10:40:45Z | |
dc.date.available | 2022-12-06T00:50:10Z | |
dc.date.issued | 2021-11-26 | |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/21.11130/00-1735-0000-0008-59A8-7 | |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-8941 | |
dc.description.abstract | De doelen van dit proefschrift zijn om (1) nieuwe (epi)genetische
mechanismen te ontdekken die de plasticiteit van het endotheel beïnvloeden als
onderliggende oorzaak van fibrose, en (2) om therapieën te richten op
(epi)genetische mechanismen om fibrose tegen te gaan. We hebben relevante
(epi)genetische veranderingen geïdentificeerd gedurende de endotheel-naar mesenchym transitie (EndMT), een specifieke vorm van plasticiteit van het
endotheel, in verschillende ziektes en hebben de impact van verschillende EndMT
triggers (zoals hypoxie en een hoog glucose concentratie) onderzocht en de
epigenetische veranderingen die zij teweeg brengen. Bovendien hebben we hun
relevantie voor de inductie en progressie van EndMT onderzocht. Ook hebben we
verschillende fases van EndMT in kaart gebracht om genetische mechanismen te
identificeren die verantwoordelijk zijn voor de actieve fase van transitie. Voor het
tweede doel hebben we laten zien dat Serelaxin, een recombinante vorm van het
Relaxin-2 hormoon in de mens, fibrose in het hart verlicht door het gedeeltelijk
remmen van EndMT. We hebben ook de mechanismen besproken die betrokken
zijn bij de wederzijdse relatie tussen chronische nierziekten en fibrose in het hart,
en hebben microRNAs als potentiële profibrotische nier-hart boodschappers
geïdentificeerd. Ook hebben we relevante mogelijkheden en in vivo applicaties
van CRISPR/Cas derivaten geïdentificeerd. Dit gen modulerend hulpmiddel is
toegepast om zich op epigenetische modificaties te richten wat leidt tot
verlichting van fibrose in de nieren en het hart. Om samen te vatten, in dit
proefschrift hebben we laten zien dat de plasticiteit van het endotheel in
fibroproliferatieve ziektes gereguleerd is door epigenetische veranderingen (deel
I). Het aangrijpen van deze epigenetische veranderingen zou nieuwe
therapeutische benaderingen teweeg kunnen brengen. We laten inderdaad zien
dat we therapeutische benaderingen kunnen richten op epigenetische
veranderingen, wat leidt tot verlichting van fibrose (deel II). | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
dc.subject.ddc | 610 | |
dc.title | Endothelial plasticity in fibrosis and epigenetics as a therapeutic target | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.contributor.referee | Johnsen, Steven Prof. Dr. | |
dc.date.examination | 2020-12-07 | |
dc.description.abstractger | Diese Arbeit hat zum Ziel, (1) neue (epi)genetische Regulationsmechanismen
für endotheliale Plastizität zu identifizieren, welche ursächlich zur Organfibrose
beiträgt und (2) diese (epi)genetischen Regulationsmechanismen und damit
Organfibrose therapeutisch zu beeinflussen. Wir konnten relevante epigenetische
Veränderungen während der endothelial-mesenchymalen Transition (EndMT,
welche eine besondere Form der endothelialen Plastizität darstellt) im Kontext
verschiedener Krankheiten identifizieren und den Einfluss von verschiedenen
Auslösefaktoren für EndMT (wie z.B. Hypoxie oder ein hoher Glucosespiegel)
sowie die epigenetischen Veränderungen, die sie induzieren, offenlegen.
Zusätzlich haben wir deren Relevanz hinsichtlich der Induktion und
Aufrechterhaltung der EndMT untersucht. Weiterhin haben wir EndMT in
verschiedenen Stadien untersucht, um genetische Regulationsmechanismen, die
das aktive Stadium der Transition steuern, zu identifizieren. Für das zweite Ziel
konnten wir zeigen, dass Serelaxin, eine rekombinante Form des humanen
Relaxin-2-Hormons, Herzfibrose zumindest teilweise durch die Inhibition der
EndMT reduzieren kann. Außerdem haben wir die Mechanismen betrachtet,
welche in den reziproken Zusammenhang zwischen chronischer
Nierenerkrankung und Herzfibrose involviert sind und haben microRNAs
identifiziert, die möglicherweise als pro-fibrotische Nieren-Herz-Botenstoffe
wirken. Ebenfalls konnten wir neue relevante Möglichkeiten und in-vivo Applikationen von CRISPR/Cas-Derivaten identifizieren. Diese Möglichkeit der
Genmodulation wirkt gezielt auf epigenetische Modifikationen, welche sowohl
Nieren- als auch Herzfibrose reduzieren können. Zusammenfassend haben wir in
dieser Arbeit gezeigt, dass die endotheliale Plastizität bei fibroproliferativen
Erkrankungen durch epigenetische Modifikationen stark beeinflusst wird (Teil 1).
Diese epigenetischen Modifikationen könnten neue therapeutische
Angriffspunkte darstellen. Diesbezüglich konnten wir zeigen, dass epigenetische
Modifikationen in vivo gezielt verändert und damit Organfibrose reduziert
werden kann (Teil 2). | de |
dc.description.abstracteng | In this thesis, we aim to (1) uncover novel (epi)genetic regulatory mechanisms
that affect endothelial plasticity as an underlying cause of organ fibrosis, and (2)
to therapeutically target (epi)genetic regulatory mechanisms to combat organ
fibrosis. We identified relevant epigenetic changes during endothelial-to mesenchymal transition (EndMT), a specific form of endothelial plasticity, in
different disease contexts and investigated the impact of different EndMT triggers
(such as hypoxia and high glucose) and unraveled the epigenetic changes they
induce. Moreover, we have investigated their relevance to the induction and
progression of EndMT. Also, we performed stage-specific mapping of EndMT to
identify genetic regulatory mechanisms that drive the active stage of transition.
For the second aim, we demonstrate that Serelaxin, a recombinant form of the
human Relaxin-2 hormone, alleviates cardiac fibrosis in part through the
inhibition of EndMT. We also discussed the mechanisms involved in the reciprocal
relationship between chronic kidney disease and cardiac fibrosis and identified
microRNAs as potential profibrotic kidney-heart messengers. Moreover, we
identified relevant possibilities and in vivo applications of CRISPR/Cas derivatives.
This gene modulating tool is applied to target epigenetic modifications which
alleviate both renal and cardiac fibrosis. In conclusion, in this thesis we have
shown that in fibroproliferative diseases, endothelial plasticity is highly regulated
by epigenetic modifications (part I). These epigenetic modifications may offer new
therapeutic approaches. Indeed, we demonstrate that epigenetic modifications
can be targeted in vivo, which results in alleviated organ fibrosis (part II). | de |
dc.contributor.coReferee | Wollnik, Bernd Prof. Dr. | |
dc.contributor.thirdReferee | Hillebrands, Jan-Luuk Prof. Dr. | |
dc.contributor.thirdReferee | Goumans, Marie-Jose T. H. Prof. Dr. | |
dc.contributor.thirdReferee | Nikolaev, Viacheslav O. Prof. Dr. | |
dc.contributor.thirdReferee | Fischer, André Prof. Dr. | |
dc.contributor.thirdReferee | Rots, Marianne G. Prof. Dr. | |
dc.contributor.thirdReferee | Henning, Robert H. Prof. Dr. | |
dc.subject.eng | Endothelial plasticity | de |
dc.subject.eng | Fibrosis | de |
dc.subject.eng | Epigenetics | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-21.11130/00-1735-0000-0008-59A8-7-7 | |
dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | |
dc.subject.gokfull | Medizin (PPN619874732) | de |
dc.description.embargoed | 2022-12-06 | |
dc.identifier.ppn | 1779639198 | |
dc.creator.birthname | Melissa Stephanie Hulshoff | de |